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Prof. Dr. Albert Nienhaus Sonderbericht EIN UPDATE: Diagnose der latenten Tuberkulose-Infektion mit dem Interferon-� Release Assay ALBERT NIENHAUS, HAMBURG Das Wissen über und die praktische Erfahrung mit dem Interferon-� Release Assay (IGRA) haben in den letzten beiden Jahren rasant zugenom men. Das spiegelt sich sowohl in der Überarbeitung bestehender Empfeh lungen zum Einsatz der IGRAs als auch in der wachsenden Anzahl von Empfehlungen wider. In einer systematischen Meta - analyse aus dem Jahr 2010 betrug die Sensitivität der IGRAs 84–89 % und die Spezifität 86–99 %. Die Ergebnisse der Hamburger Progressions-Studie zum Risiko der Ent wick lung einer aktiven Tuberkulose nach engem Kontakt zu einem Tuber kulose-Patienten wurden mittlerweile von einer britischen Studie be stätigt. Das dort beob - achtete Progressionsrisiko war mit 17 % leicht höher als die 15 %, die in der Hamburger Studie beobachtet wurden. Aufgrund des hohen Progres - sionsrisikos für enge Kontaktpersonen bei einem positiven Testergebnis sind die IGRAs trotz der höheren Kosten des einzel nen Tests kosteneffektiver als das Screening mit dem THT (Tuberkulin-Hauttest) allein oder mit dem THT als erstem Test in einem zweistufigen Testverfahren. Ohne frühzeitige Identifizierung von Patienten mit aktiver Tuberkulose sowie Behandlung der latenten Tuberkulose-Infektion (LTBI) wird auch in Ländern mit niedriger Inzidenz die Tuberkulose über viele Jahrzehnte hinweg nicht eliminierbar sein. Mit dem IGRA steht ein Bluttest zur Verfügung, der für die Diagnose einer LTBI valide und gleichzeitig praktikabel ist. Damit sei eine wesentliche Voraussetzung für das Erreichen des Ziels Elimination der Tuberkulose in Deutschland gegeben, lautete das übereinstimmende Fazit der drei Referenten auf dem Symposium „TB-Infektion: IGRA als neuer Standard“. Blick zurück in die Zukunft Fast hundert Jahre lang wurde die Tuberkulose-Infektion mit dem Tuberkulin-Hauttest (THT) diag - nostiziert. Dieser Test hat aber mehrere Nachteile: Er reagiert auch auf die BCG-Impfung, wie - derholtes Testen führt zu Booster- Reaktionen und zum Ablesen des Testes ist ein zweiter Arztbesuch notwendig. Die Verwendung des THT zur Diagnose einer LTBI sei „wie mit der Pferdekutsche auf einer Autobahn zu fahren“, so Prof. Luca Richeldi aus Modena, Italien, in seinem Vortrag „Blick zurück in die Zukunft – eine Vision der Tuberkulose-Infektionsdiagnose und -kontrolle in der Zukunft“ auf dem IGRA-Symposium. Die IGRAs verwenden TB-Antigene, die spezifisch für den Mycobacterium tuberculosis (MTB)- Komplex sind. Die zellgebundene Immunreaktion auf diese Antigene wird ex-vivo beobachtet; ein Boostereffekt tritt also nicht mehr auf. Kreuzreaktionen mit der BCG- Impfung bestehen ebenfalls nicht. Da es keinen Goldstandard für die Diagnose einer LTBI gibt, wird in Studien als Surrogat die Sensitivität der IGRAs bei der Diagnose der aktiven Tuberkulose verwendet. Die Spezifität der IGRAs hingegen wird in nicht exponierten Kollektiven bestimmt. Diese Studien wurden in einer systematischen Metaanalyse, die in der Fachzeitschrift „CHEST“ im April 2010 erschien, zusammengefasst (1). Berücksichtigt wurden lediglich Studien, welche die kommerziell zur Verfügung stehenden IGRAs der neuesten Generation verwendeten: Quanti - FERON ® -TB Gold (QFT) und T-SPOT ® .TB. Basierend auf jeweils mehr als 600 Patienten mit gesicherter Tuberkulose betrug die Sensitivität des QFT 84 % und diejenige des T-SPOT ® .TB 89 %. Damit sei die Sensitivität der IGRAs deutlich höher als diejenige des THT, sagte der Erstautor der Studie, Priv.-Doz. Dr. Roland Diel, während des Symposiums. Die Spezifität des QFT war mit 99 % deutlich höher als diejenige des T-SPOT ® .TB mit 86 %. Diagnose frischer Infektionen bei engen Kontaktpersonen mit IGRA Die wichtigste Indikation für die IGRAs ist die Diagnose frischer Infektionen bei engen Kontaktpersonen. In der Hamburger Progressionsstudie aus dem Jahr 2008 entwickelten 15 % aller Personen mit engen Kontakten zu TB-Patienten und einem anschließend positiven QFT eine aktive Tuberkulose in - ner halb von zwei Jahren (2). Diejenigen, die aufgrund des positiven QFT eine Chemoprävention durch führten, entwickelten ebenso wie die Kontaktpersonen, die negativ im QFT waren, keine Tuberkulose. Diese Ergebnisse wurden nun in einer britischen Untersuchung enger Kontaktpersonen bestätigt. Mehr als 20 Personen mit engem Kontakt zu TB-Patienten und einem positiven QFT entwickelten innerhalb von zwei Jahren eine aktive Tuberkulose. Die Progressionsrate betrug bei den nicht behandelten Kontaktpersonen 18 MedReview 04 ·2010
17 % und bei denjenigen, die eine Chemoprävention durchführten nach einem positiven QFT 2 %. Keine der über 2000 engen Kontaktpersonen mit negativem QFT habe eine aktive Tuberkulose entwickelt, fasste der Leiter der Studie die Ergebnisse auf einem IGRA- Symposium in Birmingham im März 2010 zusammen (3). Man darf also auf die endgültige Publikation dieser Ergebnisse sehr ge - spannt sein. Gute medizinische Praxis orientiert sich zunehmend an Leitlinien und Empfehlungen. In 17 Ländern gibt es bereits Empfehlungen zur Verwendung von IGRAs beim Tuberkulose-Screening. Bisher wur den die IGRAs überwiegend zur Überprüfung eines positiven THT empfohlen. In den USA hat das Center for Disease Control (CDC) seine Empfehlungen in diesem Jahr überarbeitet. Nun sollen die IGRAs bei Personen mit einer BCG-Impfung und bei Personen, deren Erscheinen zum Ablesen des THT als unsicher angesehen wird, eingesetzt werden. Für alle anderen Kontaktpersonen können in den USA weiterhin entweder der THT oder die IGRAs verwendet werden. Für Großbritannien ist eine ähnliche Überarbeitung der Empfehlungen des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) zu erwarten. Hier wurde bereits in der ersten Empfehlung von 2006 neben dem zweistufigen Vorgehen bei Patienten oder Kontakten mit geringer Compliance die direkte Durchführung der IGRAs empfohlen. In der Schweiz werden in der demnächst erwarteten überarbeiteten Empfehlung von der SUVA (Unfallver - sicherung) für Beschäftigte im Gesundheitsdienst primär die IGRAs empfohlen, wobei ein zweistufiges Vorgehen mit IGRA nach positivem THT weiterhin möglich ist. Für Beschäftigte, die Kontakt zu TB-Patienten oder infektiösem Material haben und daher regelmäßig untersucht werden, wird der Einsatz des THT aufgrund des Boostereffektes bei wiederholter In-vivo-Testung explizit nicht mehr empfohlen. IGRA vor immunsuppressiven Therapien Immunsuppressive Therapien er - höhen das Risiko für die Reaktivierung einer alten Tuberkulose bzw. erhöhen die Wahrscheinlichkeit der Progredienz einer LTBI zu einer aktiven Tuberkulose. Deshalb empfiehlt das Deutsche Zentralkomitee (DZK) vor der Vergabe von TNFalpha-Antagonisten die Durchführung eines IGRA und eine Chemoprävention, wenn der IGRA positiv ausgefallen ist. In der bisherigen S3-Leitlinie Psoriasis wird lediglich empfohlen, vor der Vergabe von Biologica eine Tuberkulose auszuschließen. In der für dieses Jahr erwarteten Überarbeitung der S3- Leitlinie werden IGRAs als Methode der Wahl für die Diagnose einer LTBI empfohlen. Dieses Favorisieren der IGRAs gegenüber einem zweistufigen Vorgehen mit dem THT als erstem Test wird mit der MedReview 04 ·2010 19
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