MedReview Die Zeitschrift für ärztliche Fortbildungskongresse 51 ...

Sonderbericht
EINE INTERDISZIPLINÄRE DISKUSSION:
Exponierte Studienendpunkte
beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
ROLAND BUHL1 , THOMAS KÖHNLEIN2 , JULIA LEY-ZAPOROZHAN3 ,
GRATIANA STEINKAMP4 , KARL WEGSCHEIDER5 Die Wahl geeigneter Studienendpunkte spielt eine zentrale Rolle bei der
Planung klinischer Prüfungen. In einer interdisziplinären Diskussion
zwischen Experten aus Pneumologie, Radiologie und Biometrie wurden
Möglichkeiten und Schwierigkeiten erörtert, wie die Wirksamkeit von Me -
dikamenten speziell bei seltenen Lungenerkrankungen wie dem Alpha-1-
Antitrypsin-Mangel nachgewiesen werden kann.
Endpunkte bei den COPD-Studien
TORCH und UPLIFT
In den placebokontrollierten, doppelblinden
TORCH- und UPLIFT-
Studien wurden 6000 bzw. 8000
COPD-Patienten über drei bzw.
vier Jahre untersucht. Gegenüber
Placebo geprüft wurden die
Behandlung mit Tiotropium in der
UPLIFT-Studie bzw. die Therapie
mit Salmeterol, Fluticason oder der
Kombination beider Substanzen in
der TORCH-Studie. Endpunkte
waren die jährliche Änderung der
FEV1 und die Gesamtmortalität.
Selbst mit dieser großen Zahl
von Studienteilnehmern war es
schwierig, statistisch signifikante
Vorteile der Therapiegruppen im
Vergleich zu Placebo nachzuweisen.
Jährliche Änderungen von 50
bis 100 ml FEV1 sind an der Grenze
dessen, was zuverlässig gemessen
werden kann. Für die Auswertung
der Mortalität in der TORCH-Studie
wurde eigens eine Kommission
geschaffen, um sicher zu gehen,
dass der Patient „an“ und nicht
„mit“ COPD verstorben ist. Tatsächlich
waren nach Ansicht der
Experten nur 40 % der insgesamt
911 Todesfälle sicher oder wahrscheinlich
auf die COPD zurückzuführen.
Interpretation nicht signifikanter
p-Werte
Die Ergebnisse dieser Studien lösten
zahlreiche Diskussionen aus. Im
Editorial zur TORCH-Studie heißt
es sinngemäß, die Studie habe ihr
Ziel verfehlt, weil der p-Wert für
die Mortalität nicht bei 0,050, sondern
bei 0,052 gelegen hat. Jede
klinische Studie sei ein Glücksspiel,
und im Fall von TORCH hätte man
Pech gehabt und dieses Spiel nicht
gewonnen.
Diese Bewertung zeugt von
einem mangelnden Verständnis der
Bedeutung der statistischen Signifikanz.
Der p-Wert ist ein Maß für die
Sicherheit, mit der man die gefundenen
Effekte glauben kann. Ob
diese Sicherheit sich in p-Werten
von 0,050 oder 0,052 ausdrückt,
spielt für die Interpretation der
Ergebnisse keine Rolle. Wie Austin
Hill 1965 zum Umgang mit „negativen“
Studien schrieb, ist alle Wissenschaft
zwangsläufig unvollständig
und vorläufig. Forscher seien
grundsätzlich verpflichtet, das vorhandene
Wissen nutzen, selbst
wenn es mit einer gewissen Unsicherheit
behaftet ist.
FEV1 als Studienendpunkt beim
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
In Analogie zur COPD war auch in
den meisten Studien zum Alpha-1-
Antitrypsin (AAT)-Mangel die
FEV1 der primäre Endpunkt. Auswertungen
von Patientendaten aus
Deutschland, Dänemark, Holland
und aus den USA ergaben einen
geringeren jährlichen Verlust an
FEV1 , wenn mit AAT substituiert
wurde. Insbesondere mittelgradig
erkrankte Patienten mit einer Ausgangs-FEV1
von 31–65 % des Solls
profitierten von der Therapie.
Allerdings handelt es sich teilweise
um Auswertungen von Patienten -
registern oder um Studien mit
einem Design, das heutigen Anforderungen
nicht mehr standhält.
Nach den Erfahrungen aus den
beiden großen COPD-Studien
publizierte die FDA neue Richt -
linien zur Entwicklung von Medikamenten
bei chronisch obstruktiven
Lungenerkrankungen. Erstmals
werden bildgebende Verfahren
wie die Lungendichte-Messung
im HRCT als akzeptabel angesehen,
speziell für Patienten mit
AAT-Mangel.
Thorakale Computertomographie
und Lungendichtemessung
(Densitometrie)
Die hochauflösende thorakale
Com putertomographie gewinnt in
der Diagnostik obstruktiver Lungenerkrankungen
zunehmend an
Bedeutung. Durch Aufnahmen in
In- und Exspiration lassen sich Be -
reiche mit Air trapping besonders
gut identifizieren.
Mit spezieller Software kann die
Dichte des Lungengewebes automatisch
gemessen werden. Für
jedes einzelne vom CT aufgezeichnete
volumetrische Pixel (Voxel)
wird die Dichte bestimmt und in
Hounsfield Einheiten (HU) ausgedrückt.
Luft entspricht –1000 und
Wasser 0 Hounsfield Einheiten. In
emphysematösen Bezirken ist die
Lungendichte geringer als –950 HU.
Am häufigsten wird zur Dichtemessung
der Emphysem-Index
bestimmt. Er gibt den prozentualen
Anteil der Volumeneinheiten
(Voxel) an, die annähernd der
Dichte von Luft entsprechen, mit
Grenzwerten von –910 oder –950
HU. Die zweite Möglichkeit be -
22 MedReview 04 ·2010