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Sonderbericht EINE INTERDISZIPLINÄRE DISKUSSION: Exponierte Studienendpunkte beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ROLAND BUHL1 , THOMAS KÖHNLEIN2 , JULIA LEY-ZAPOROZHAN3 , GRATIANA STEINKAMP4 , KARL WEGSCHEIDER5 Die Wahl geeigneter Studienendpunkte spielt eine zentrale Rolle bei der Planung klinischer Prüfungen. In einer interdisziplinären Diskussion zwischen Experten aus Pneumologie, Radiologie und Biometrie wurden Möglichkeiten und Schwierigkeiten erörtert, wie die Wirksamkeit von Me - dikamenten speziell bei seltenen Lungenerkrankungen wie dem Alpha-1- Antitrypsin-Mangel nachgewiesen werden kann. Endpunkte bei den COPD-Studien TORCH und UPLIFT In den placebokontrollierten, doppelblinden TORCH- und UPLIFT- Studien wurden 6000 bzw. 8000 COPD-Patienten über drei bzw. vier Jahre untersucht. Gegenüber Placebo geprüft wurden die Behandlung mit Tiotropium in der UPLIFT-Studie bzw. die Therapie mit Salmeterol, Fluticason oder der Kombination beider Substanzen in der TORCH-Studie. Endpunkte waren die jährliche Änderung der FEV1 und die Gesamtmortalität. Selbst mit dieser großen Zahl von Studienteilnehmern war es schwierig, statistisch signifikante Vorteile der Therapiegruppen im Vergleich zu Placebo nachzuweisen. Jährliche Änderungen von 50 bis 100 ml FEV1 sind an der Grenze dessen, was zuverlässig gemessen werden kann. Für die Auswertung der Mortalität in der TORCH-Studie wurde eigens eine Kommission geschaffen, um sicher zu gehen, dass der Patient „an“ und nicht „mit“ COPD verstorben ist. Tatsächlich waren nach Ansicht der Experten nur 40 % der insgesamt 911 Todesfälle sicher oder wahrscheinlich auf die COPD zurückzuführen. Interpretation nicht signifikanter p-Werte Die Ergebnisse dieser Studien lösten zahlreiche Diskussionen aus. Im Editorial zur TORCH-Studie heißt es sinngemäß, die Studie habe ihr Ziel verfehlt, weil der p-Wert für die Mortalität nicht bei 0,050, sondern bei 0,052 gelegen hat. Jede klinische Studie sei ein Glücksspiel, und im Fall von TORCH hätte man Pech gehabt und dieses Spiel nicht gewonnen. Diese Bewertung zeugt von einem mangelnden Verständnis der Bedeutung der statistischen Signifikanz. Der p-Wert ist ein Maß für die Sicherheit, mit der man die gefundenen Effekte glauben kann. Ob diese Sicherheit sich in p-Werten von 0,050 oder 0,052 ausdrückt, spielt für die Interpretation der Ergebnisse keine Rolle. Wie Austin Hill 1965 zum Umgang mit „negativen“ Studien schrieb, ist alle Wissenschaft zwangsläufig unvollständig und vorläufig. Forscher seien grundsätzlich verpflichtet, das vorhandene Wissen nutzen, selbst wenn es mit einer gewissen Unsicherheit behaftet ist. FEV1 als Studienendpunkt beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel In Analogie zur COPD war auch in den meisten Studien zum Alpha-1- Antitrypsin (AAT)-Mangel die FEV1 der primäre Endpunkt. Auswertungen von Patientendaten aus Deutschland, Dänemark, Holland und aus den USA ergaben einen geringeren jährlichen Verlust an FEV1 , wenn mit AAT substituiert wurde. Insbesondere mittelgradig erkrankte Patienten mit einer Ausgangs-FEV1 von 31–65 % des Solls profitierten von der Therapie. Allerdings handelt es sich teilweise um Auswertungen von Patienten - registern oder um Studien mit einem Design, das heutigen Anforderungen nicht mehr standhält. Nach den Erfahrungen aus den beiden großen COPD-Studien publizierte die FDA neue Richt - linien zur Entwicklung von Medikamenten bei chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Erstmals werden bildgebende Verfahren wie die Lungendichte-Messung im HRCT als akzeptabel angesehen, speziell für Patienten mit AAT-Mangel. Thorakale Computertomographie und Lungendichtemessung (Densitometrie) Die hochauflösende thorakale Com putertomographie gewinnt in der Diagnostik obstruktiver Lungenerkrankungen zunehmend an Bedeutung. Durch Aufnahmen in In- und Exspiration lassen sich Be - reiche mit Air trapping besonders gut identifizieren. Mit spezieller Software kann die Dichte des Lungengewebes automatisch gemessen werden. Für jedes einzelne vom CT aufgezeichnete volumetrische Pixel (Voxel) wird die Dichte bestimmt und in Hounsfield Einheiten (HU) ausgedrückt. Luft entspricht –1000 und Wasser 0 Hounsfield Einheiten. In emphysematösen Bezirken ist die Lungendichte geringer als –950 HU. Am häufigsten wird zur Dichtemessung der Emphysem-Index bestimmt. Er gibt den prozentualen Anteil der Volumeneinheiten (Voxel) an, die annähernd der Dichte von Luft entsprechen, mit Grenzwerten von –910 oder –950 HU. Die zweite Möglichkeit be - 22 MedReview 04 ·2010
Abb.: EXACTLE-Studie: Ergebnisse der Lungendichte-Messung mit (gelb) und ohne (weiß) AAT-Substitution (Prolastin®) nach 12–30 Monaten Therapie. steht darin, die Häufigkeitsverteilung der gemessenen Voxelwerte in einem Histogramm zu analysieren. Dann beschreibt die 15. Perzentile den Wert, den 15 % aller Voxel unterschreiten. Beim Em physem ist die 15. Perzentile in Richtung – 1000 Hounsfield Einheiten (Luft) verschoben. Lungendichtemessung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Bereits 1999 publizierte die Arbeitsgruppe um Dirksen Studiendaten zur Lungendichtemessung beim AAT-Mangel. Verglichen wurde der Verlauf der Lungendichte mit und ohne AAT-Substitutionstherapie. Mit der 15. Perzentile als Endpunkt ergab sich ein etwas geringerer Verlust der Lungendichte bei den substituierten Patienten im Vergleich zu Placebo (p = 0,07), allerdings waren die Patientenzahl und damit die statistische Power zu gering, um ein eindeutiges Ergebnis zu liefern. EXACTLE-Studie Der Nutzen der Densitometrie als Studienendpunkt wurde in der aktuellen EXACTLE-Studie systematisch untersucht. 77 Patienten mit schwerem AAT-Mangel erhielten über die Studiendauer mehrere thorakale CT-Untersuchungen, und zwar zu Beginn, nach 12, nach 24 und zum Teil auch nach 30 Monaten. Mit dieser Bildgebung wurde die Progression des Emphysems quantifiziert. Die Hälfte der Patienten wurde mit AAT behandelt, die andere Hälfte erhielt Plazebo. Der densitometrische Zielparameter 15. Perzentile zeigte zwar in beiden Behandlungsgruppen einen Verlust an Lungengewebe, unter AAT war der Abfall jedoch geringer als unter Placebo. Somit er - brachte die Densitometrie einen klaren Hinweis für die Wirkung der AAT-Therapie. Auffällig war auch, dass die Unterschiede zwischen Placebo und Verum mit zunehmender Behandlungsdauer größer wurden (Abb.). Densitometrie als Endpunkt Die Densitometrie erfüllt viele Kriterien der Endpunktwahl: Sie ist spezifisch, interpretierbar, sensitiv und robust. Seit die FDA Surrogat- Parameter wie die Bildgebung als validen Endpunkt betrachtet, ist die Densitometrie auch als zulassungsrelevant anzusehen. Der in der EXACTLE-Studie beobachtete Vorteil durch die AAT- Behandlung hinsichtlich der Be - einflussung der Abnahme der Lungendichte und damit der Emphysemprogression ist als klinisch relevanter Effekt zu bewerten, und er liegt zusätzlich außerhalb des Zufallsbereichs. Spezielle Herausforderungen bei seltenen Erkrankungen Bei seltenen Erkrankungen wie dem AAT-Mangel sind Planung und Durchführung klinischer Prü- fungen komplizierter als bei häufigen Krankheiten wie der COPD. Es gibt insgesamt nur wenige Patienten, die für Studien infrage kommen. Dies liegt auch daran, dass die Rate nicht diagnostizierter Betroffener mit rund 90 % sehr hoch ist. Bei seltenen Erkrankungen kann die Auswertung des natürlichen Verlaufs aus Registern besonders wichtig werden, sofern die Datenqualität gut genug ist. Ausblick Zum Nachweis der Wirksamkeit der AAT-Substitution wird es keine große, placebokontrollierte Studie mit dem primären Endpunkt FEV1 geben. Die Progression des Lun - gen emphysems kann mit der CT- Densitometrie erfasst werden. In der EXACTLE-Studie reduzierte die Substitution mit AAT den densitometrisch gemessenen Verlust an Lungenparenchym. Für die zukünftige Entwicklung bestmöglicher Studienendpunkte ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich. 1 III. Medizinische Klinik, Schwerpunkt Pneumologie, Universitätsklinikum Mainz 2 Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover 3 Pädiatrische Radiologie, Universitätsklinikum Heidelberg 4 Medizinisch-wissenschaftliches Publizieren, Schwerin 5 Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Quelle: Symposium der Talecris Biotherapeutics GmbH „Exponierte Studienendpunkte beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel: Eine interdisziplinäre Diskussion“ im Rahmen des 51. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. (DGP), Hannover, 17. März 2010 MedReview 04 ·2010 23
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