Geschlechtsdifferenzierung und ihre Abweichungen - oapen

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DMRT1
CBX2
DHH
SRY
SOX9
Peter Wieacker
chromosomale Aberrationen können ebenfalls zur Gonadendysgenesie führen und
haben teilweise zur Identifizierung verantwortlicher Gene geführt. Im Folgenden
wird nur auf die XY-Gonadendysgenesien eingegangen. Eine solche kann bereits
durch eine Störung der Entwicklung der bipotenten Gonaden oder später durch
eine Störung der Testisentwicklung bedingt sein.
Für die Entwicklung der bipotenten Gonaden ist die Wirkung unterschiedlicher
Gene wie WT1 (Wilm‘s Tumor) und SF1 (steroidogenic factor 1) erforderlich,
deren Mutationen erwartungsgemäß zur Gonadendysgenesie in beiden Geschlechtern
führen (Abb. 2). Da WT1 nicht nur für die Gonadendifferenzierung,
sondern auch für die Entwicklung der Nieren bedeutsam ist, gehen Mutationen
dieses Gens typischerweise mit Nephropathien unterschiedlicher Ausprägung einher.
Das Risiko für urogenitale Tumoren ist erhöht. SF1 ist nicht nur für die Entwicklung
der Gonaden, sondern auch der Nebennieren verantwortlich, so dass
Mutationen dieses Gens typischerweise eine Gonadendysgenesie und eine adrenale
Insuffizienz hervorrufen. Je nach Mutationen dieser Gene kann aber auch eine
isolierte Gonadendysgenesie vorliegen.
Männliche Gonadendifferenzierung
Genitalleiste
SF1
Bipotente Gonade
Testis
AMH Androgene
DAX1
ATRX, ARX
TSPL
Abbildung 2: Gene, die für die männliche Gonadendifferenzierung verantwortlich
sind (Auswahl). Grüner Pfeil: Stimulation. Roter Pfeil: Inhibition.
Für die Differenzierung der bipotenten Gonade zu einem Testis sind unterschiedliche
Gene verantwortlich. Das Y-chromosomale Gen, das für die Testisdifferenzierung
verantwortlich ist, ist – wie bereits erwähnt – SRY (Sex Region of the Y
chromosome). Deletionen oder Nukleotidmutationen von SRY werden in etwa 20
– 30 % der Fälle von isolierter XY-Gonadendysgenesie festgestellt. Weitere Gene,
deren Mutationen eine isolierte XY-Gonadendysgenesie hervorrufen, sind DMRT1
und CBX2. Andere Gene sind aufgrund ihrer pleiotropen Wirkung nicht nur an
der Testisdifferenzierung, sondern auch an der Entwicklung anderer Gewebe be-
WT1
SF1