Drug Targeting Organ-Specific Strategies

XVI Contents
1.7 Challenges in Drug Targeting Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.8 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2 Brain-Specific Drug Targeting Strategies
Ulrich Bickel, Young-Sook Kang, Jörg Huwyler . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2 Overview of Central Nervous System Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.1 Neurodegenerative Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.1.1 Alzheimer Disease (AD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.1.2 Parkinson’s Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.2.2 Cerebrovascular Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.2.3 Brain Tumours . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.2.4 HIV Infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.3 BBB Biology and Pharmacology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.3.1 Physiological Transport Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.3.1.1 Nutrient Carriers Versus Diffusion-mediated Uptake . . . 28
2.3.1.2 Efflux Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.3.1.3 Receptor- and Absorptive-mediated Uptake . . . . . . . . 29
2.3.2 Techniques for Measurement of Brain Uptake . . . . . . . . . . . . . 31
2.3.2.1 In Vivo Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.3.2.2 In Vitro Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.4 Drug Delivery Strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.4.1 Small Molecule Drug Delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.4.2 Macromolecular Drug Delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.4.2.1 Intraventricular Route . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.4.2.2 Intraparenchymal Route . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.4.2.3 Convective Flow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.4.2.4 Delivery by Barrier Disruption . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.4.2.5 Vector-mediated Delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.4.2.6 Pharmacological Effects of Chimeric Peptides . . . . . . . 43
2.4.2.7 Chimeric Peptide Radiopharmaceuticals . . . . . . . . . . . 46
2.4.3 Liposomes as Drug Carriers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.4.3.1 Conventional Liposomes and Small Molecules . . . . . . . 47
2.4.3.2 Brain Targeting Using Immunoliposomes . . . . . . . . . . 47
2.4.3.3 Drugs of Interest for Targeting to the Brain . . . . . . . . . 48
2.5 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50