INMUNOLOGÍA BÁSICA – CURSADA 2012 La Inmunología estudia ...

1- fosforilación en tirosina de proteínas de membrana y citoplasmáticas2- hidrólisis del fosfolípido inositol de membrana3- incremento del Ca 2+ citoplasmático4- incremento de la actividad de la proteinquinasa C (PKC)Los neutrófilos contienen una gran variedad de quinasas de serina/treonina y de tirosinas.Estas enzimas son blanco específico de los segundos mensajeros.El entrecruzamiento de FcR induce la activación de diversas familias de quinasas y detirosinas. Macrófagos y PMN defectivos para estas quinasas exhiben una considerabledisminución de la fagocitosis y producción de O 2 .Mecanismo de fagocitosisLa interacción receptor-ligando entre el fagocito y la partícula a ingerir activa lamaquinaria de la fase de ingestión para lo cual es necesario la modificación de las proteínasinvolucradas en el remodelamiento de la membrana y el citoesqueleto: actina, miosina yproteínas de unión a la actina. Los microfilamentos de actina en la porción de citoplasma quesubyace al sitio de unión comienzan a polimerizarse. Esta polimerización lleva a que lamembrana envuelva la partícula, formándose seudópodos (extensiones de la membrana enforma de dedos). Estos rodean a la partícula y finalmente se fusionan formando la vesículafagocítica o fagosoma primario. Mientras esto ocurre, los gránulos citoplasmáticos se fundencon la membrana del fagosoma y se produce un fagolisosoma. En el interior del fagolisosoma,la partícula ingerida queda expuesta a sistemas microbicidas que pueden clasificarse comooxígeno independientes y oxígeno dependientes.Moléculas efectoras independientes del oxígenoEstas sustancias están localizadas en los lisosomas o gránulos citoplasmáticos, seliberan dentro de los fagolisosomas y no requieren la producción de oxidantes para ser activas.Pueden actuar tanto intra como extracelularmente en el caso de que la partícula sea muygrande para ser ingerida generando lesión en el tejido subyacente y efecto conocido comofagocitosis frustrada. Estos agentes incluyen proteasas y enzimas hidrolíticas comofosfolipasas, glicosidasas y lisozima; la fagocitina y las leucinas que actúan sobre lasmembranas bacterianas; la lactoferrina fija el hierro privando a las bacterias de este elementoindispensable para su crecimiento y la lisozima, que cliva los mucopéptidos de la pared celularbacteriana.Moléculas efectoras dependientes del oxígenoDurante el proceso de fagocitosis las células pueden incrementar en 50 veces lacantidad de oxígeno consumido y metabolizar grandes cantidades de glucosa. Debido al granconsumo de oxígeno, este fenómeno se denomina estallido respiratorio. El consumo deoxígeno es utilizado para la producción de metabolitos tóxicos como anión superóxido, peróxidode hidrógeno, radicales hidroxilo, oxígeno singulete, hipocloritos y cloraminas.Se ha confirmado experimentalmente la relación entre la citoxicidad de los macrófagos y laproducción aumentada de los reactivos del nitrógeno e intermediarios del oxígeno. En lossobrenadantes de cultivo de macrófagos activados por citoquinas se encuentran niveleselevados de nitritos inorgánicos (NO 2 - ) y de anión superóxido (O 2 - ), ambos asociados con laactividad antimicrobiana. Las vías oxidativas productoras de estos dos metabolitos sondiferentes y no comparten precursores comunes.El siguiente esquema muestra las vías de producción de moléculas efectoras,señalando algunos de los estímulos necesarios para su activación, a saber: interferón gamma(IFN), lipopolisacárido de E. coli (LPS) y forbomiristil acetato (PMA).18