<strong>Приоритетные</strong> <strong>аспекты</strong> <strong>изучения</strong> <strong>проблемы</strong> <strong>ТБ</strong>/<strong>ВИЧ</strong> <strong>в</strong> усло<strong>в</strong>иях <strong>в</strong>ысокой распространенности <strong>ВИЧ</strong>-инфекции и ограниченных ресурсо<strong>в</strong>или использо<strong>в</strong>ание <strong>в</strong>акцины, заменяющей БЦЖ, относятсястратегиям со<strong>в</strong>ершенст<strong>в</strong>о<strong>в</strong>ания <strong>в</strong>акцинации проти<strong>в</strong><strong>ТБ</strong>, которые изучаются <strong>в</strong> настоящее <strong>в</strong>ремя. Однакоклиническая эффекти<strong>в</strong>ность и безопасность <strong>в</strong>акцины,заменяющей БЦЖ, или использо<strong>в</strong>ание бустерной<strong>в</strong>акцинации БЦЖ должны пройти оценку у детей, жи<strong>в</strong>ущихс <strong>ВИЧ</strong>.5.1.3 Диагностика <strong>ТБ</strong> у детей, жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong>При отсутст<strong>в</strong>ии бактериологического подт<strong>в</strong>ерждениядиагноз <strong>ТБ</strong> у детей ста<strong>в</strong>ится на осно<strong>в</strong>ании клиническихпризнако<strong>в</strong>, контакта с <strong>ТБ</strong> <strong>в</strong> анамнезе, результато<strong>в</strong>туберкулино<strong>в</strong>ой кожной пробы и соот<strong>в</strong>етст<strong>в</strong>ующихобследо<strong>в</strong>аний при подозрении на <strong>в</strong>нелегочный <strong>ТБ</strong> или<strong>ТБ</strong> легких (например, рентгенологическое исследо<strong>в</strong>аниеоргано<strong>в</strong> грудной клетки), а также результато<strong>в</strong>тестиро<strong>в</strong>ания на <strong>ВИЧ</strong> <strong>в</strong> районах с <strong>в</strong>ысоким уро<strong>в</strong>немраспространенности <strong>ВИЧ</strong>-инфекции (188).Клинические признаки <strong>ТБ</strong> проспекти<strong>в</strong>но исследо<strong>в</strong>али <strong>в</strong>когорте из 596 южноафриканских детей с культуральноподт<strong>в</strong>ержденным диагнозом <strong>ТБ</strong> при наличии <strong>ВИЧ</strong>инфекцииили без нее. При заболе<strong>в</strong>ании <strong>ТБ</strong> чаще<strong>в</strong>сего наблюдались такие симптомы, как кашель,продолжающийся более д<strong>в</strong>ух недель (57,7%), потерямассы тела или не<strong>в</strong>озможность набрать <strong>в</strong>ес (53,4%) ипо<strong>в</strong>ышение температуры (47,7%) (189). В Индии у 49%детей с культурально подт<strong>в</strong>ержденным <strong>ТБ</strong>, <strong>в</strong>ключая<strong>ТБ</strong> легких, наблюдалось у<strong>в</strong>еличение периферическихлимфатических узло<strong>в</strong> (190). Однако эти симптомы нея<strong>в</strong>ляются специфическими для <strong>ТБ</strong> и могут быть с<strong>в</strong>язаныс другими <strong>ВИЧ</strong>-ассоцииро<strong>в</strong>анными состояниями. Былиразработаны клинические системы балльных оценок дляпризнако<strong>в</strong> <strong>ТБ</strong>, но при этом отсутст<strong>в</strong>о<strong>в</strong>али стандартныеопределения случае<strong>в</strong> и они не проходили <strong>в</strong>алидацию(191). Проспекти<strong>в</strong>ное исследо<strong>в</strong>ание, про<strong>в</strong>еденное наобщинном уро<strong>в</strong>не <strong>в</strong> Южной Африке, показало, чтоосно<strong>в</strong>анный на симптомах подход имеет ограниченнуюдиагностическую ценность при <strong>ТБ</strong> у детей, жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong>,поскольку у 25% детей отмечались сходные хроническиесимптомы при отсутст<strong>в</strong>ии <strong>ТБ</strong> (192).Туберкулино<strong>в</strong>ая кожная проба по-прежнему <strong>в</strong>есьмаинформати<strong>в</strong>на для постано<strong>в</strong>ки диагноза <strong>ТБ</strong> у детей(194), несмотря на то, что она менее чу<strong>в</strong>ст<strong>в</strong>ительнау инфициро<strong>в</strong>анных <strong>ВИЧ</strong> детей по сра<strong>в</strong>нению с неинфициро<strong>в</strong>анными (174, 193). Рентгенологическоеисследо<strong>в</strong>ание органо<strong>в</strong> грудной клетки характеризуетсясходными признаками у инфициро<strong>в</strong>анных и неинфициро<strong>в</strong>анных <strong>ВИЧ</strong> детей с подт<strong>в</strong>ержденным<strong>ТБ</strong> (например, стойкое затемнение и у<strong>в</strong>еличениеперихилярных лимфоузло<strong>в</strong>) (189, 193, 195). Однакоинтерпретация результато<strong>в</strong> рентгенографииоргано<strong>в</strong> грудной клетки осложняется другими <strong>ВИЧ</strong>ассоцииро<strong>в</strong>аннымисостояниями (196). Более того,рентгенограмма органо<strong>в</strong> грудной клетки может быть <strong>в</strong>норме даже при акти<strong>в</strong>ной форме <strong>ТБ</strong>, как это наблюдалось<strong>в</strong> Индии у 56% из 148 детей, которым про<strong>в</strong>еденокультуральное исследо<strong>в</strong>ание на <strong>ТБ</strong> и рентгенологическоеисследо<strong>в</strong>ание органо<strong>в</strong> грудной клетки (190).В последнее <strong>в</strong>ремя стали доступны такие тесты, как IGRA,которые обладают более <strong>в</strong>ысокой чу<strong>в</strong>ст<strong>в</strong>ительностью, чемтуберкулино<strong>в</strong>ая кожная проба. Тест T-SPOT.TB оказалсязначительно более чу<strong>в</strong>ст<strong>в</strong>ительным по сра<strong>в</strong>нению стуберкулино<strong>в</strong>ой кожной пробой у южноафриканскихдетей с диагнозом <strong>ТБ</strong> и <strong>ВИЧ</strong>-инфекции и недостаточностьюпитания или у детей младшего <strong>в</strong>озраста (< 36 месяце<strong>в</strong>)(197). Однако эти тесты не могут дифференциро<strong>в</strong>атьлатентный <strong>ТБ</strong> и акти<strong>в</strong>ную форму <strong>ТБ</strong>, к тому же объемданных о детях <strong>в</strong>се еще ограничен (46).5.1.4 Лечение <strong>ТБ</strong> у детей, жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong>Со<strong>в</strong>ременные рекомендации по лечению акти<strong>в</strong>нойформы <strong>ТБ</strong> у детей, жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong>, осно<strong>в</strong>аны на данных,полученных у не инфициро<strong>в</strong>анных <strong>ВИЧ</strong> детей и <strong>в</strong>зрослых(176). Лечение <strong>ТБ</strong> часто про<strong>в</strong>одится по инди<strong>в</strong>идуальнымсхемам (198). Исследо<strong>в</strong>аний фармакокинетикипроти<strong>в</strong>отуберкулезных или АРВ-препарато<strong>в</strong> у детей мало,как и РКИ для определения оптимальных методо<strong>в</strong> <strong>в</strong>еденияи лечения инфициро<strong>в</strong>анных <strong>ВИЧ</strong> детей с акти<strong>в</strong>нойформой <strong>ТБ</strong>. В Южной Африке низкие концентрациирифампицина <strong>в</strong> сы<strong>в</strong>оротке кро<strong>в</strong>и были зарегистриро<strong>в</strong>аныу инфициро<strong>в</strong>анных и не инфициро<strong>в</strong>анных <strong>ВИЧ</strong> детей,получа<strong>в</strong>ших рекомендо<strong>в</strong>анные стандартные дозыэтого препарата (199). Высокая частота рециди<strong>в</strong>о<strong>в</strong>,наблюда<strong>в</strong>шаяся у южноафриканских детей, жи<strong>в</strong>ущих с<strong>ВИЧ</strong> и получа<strong>в</strong>ших лечение по по<strong>в</strong>оду акти<strong>в</strong>ной формы<strong>ТБ</strong> (178), с<strong>в</strong>идетельст<strong>в</strong>ует о том, что рекомендуемые<strong>в</strong> настоящее <strong>в</strong>ремя дозы проти<strong>в</strong>отуберкулезныхпрепарато<strong>в</strong> и продолжительность лечения должны бытьу<strong>в</strong>еличены (176). При использо<strong>в</strong>ании АРТ уменьшениезаболе<strong>в</strong>аемости <strong>ТБ</strong> <strong>в</strong> детском <strong>в</strong>озрасте достигало 50%(198, 200). Заболе<strong>в</strong>аемость <strong>ТБ</strong> также снижалась по мереу<strong>в</strong>еличения продолжительности АРТ (200).Вопросы, с<strong>в</strong>язанные с лечением <strong>в</strong>зрослых, такие каклекарст<strong>в</strong>енные <strong>в</strong>заимодейст<strong>в</strong>ия, наложение побочныхэффекто<strong>в</strong> и сроки начала АРТ, также касаются детей.Проспекти<strong>в</strong>ное обсер<strong>в</strong>ационное исследо<strong>в</strong>ание показалоадек<strong>в</strong>атность и безопасность концентраций лопина<strong>в</strong>ира<strong>в</strong> плазме после корректиро<strong>в</strong>ки дозы у 13 из 15 (93%)детей, жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong> и получающих рифампицин; у 70%детей через 6 месяце<strong>в</strong> была достигнута неопределяемая<strong>в</strong>ирусная нагрузка (201). Однако у 15 южноафриканских<strong>ВИЧ</strong>-инфициро<strong>в</strong>анных детей с <strong>ТБ</strong> <strong>в</strong> период и после лечения28
<strong>Приоритетные</strong> <strong>аспекты</strong> <strong>изучения</strong> <strong>проблемы</strong> <strong>ТБ</strong>/<strong>ВИЧ</strong> <strong>в</strong> усло<strong>в</strong>иях <strong>в</strong>ысокой распространенности <strong>ВИЧ</strong>-инфекции и ограниченных ресурсо<strong>в</strong><strong>ТБ</strong> с <strong>в</strong>ключением рифампицина были зарегистриро<strong>в</strong>анысубтерапе<strong>в</strong>тические концентрации эфа<strong>в</strong>иренца (202).Выбор схемы лечения АРВ-препаратами у детейтакже осложняется предшест<strong>в</strong>ующим <strong>в</strong>оздейст<strong>в</strong>иемне<strong>в</strong>ирапина, который получали мать и младенец дляпрофилактики <strong>в</strong>ертикальной передачи <strong>ВИЧ</strong> от материребенку (203). Значимая <strong>в</strong>ирусологическая неудачалечения через шесть месяце<strong>в</strong> чаще наблюдается у <strong>ВИЧ</strong>инфициро<strong>в</strong>анныхмладенце<strong>в</strong>, получа<strong>в</strong>ших однократнуюдозу не<strong>в</strong>ирапина при рождении и последующую АРТ с<strong>в</strong>ключением не<strong>в</strong>ирапина, по сра<strong>в</strong>нению с теми, у когоне<strong>в</strong>ирапин не использо<strong>в</strong>ался при рождении, или кто<strong>в</strong>последст<strong>в</strong>ии получал АРТ на осно<strong>в</strong>е лопина<strong>в</strong>ира (204-205) .<strong>ТБ</strong>-ВСВИ описан недостаточно у детей, жи<strong>в</strong>ущих с<strong>ВИЧ</strong>. Результаты нескольких исследо<strong>в</strong>аний указы<strong>в</strong>алина то, что начальные признаки <strong>ТБ</strong>-ВСВИ поя<strong>в</strong>ляются удетей <strong>в</strong> <strong>в</strong>озрасте между четырьмя неделями и <strong>в</strong>осемьюмесяцами (198, 206). Ретроспекти<strong>в</strong>ное исследо<strong>в</strong>аниесерии из 11 случае<strong>в</strong> <strong>ТБ</strong>-ВСВИ показало, что у 4 детейпроизошло парадоксальное ухудшение состояния, а у 7 -демаскиро<strong>в</strong>ка недиагностиро<strong>в</strong>анного <strong>ТБ</strong> (207).5.1.5 Лекарст<strong>в</strong>енно-устойчи<strong>в</strong>ый <strong>ТБ</strong> у детей,жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong>Лекарст<strong>в</strong>енно-устойчи<strong>в</strong>ый <strong>ТБ</strong> у детей, по <strong>в</strong>сей <strong>в</strong>ероятности,я<strong>в</strong>ляется результатом передачи устойчи<strong>в</strong>ого штамма,а не приобретенной устойчи<strong>в</strong>ости, так как <strong>ТБ</strong> у детейчасто характеризуется скудным бактерио<strong>в</strong>ыделением(157). Однако регистрируются случаи формиро<strong>в</strong>аниялекарст<strong>в</strong>енно-устойчи<strong>в</strong>ого <strong>ТБ</strong> у детей, ранее проходи<strong>в</strong>шихлечение по по<strong>в</strong>оду <strong>ТБ</strong>, особенно у детей, жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong>(208). Распространенность устойчи<strong>в</strong>ого к изониазиду <strong>ТБ</strong>соста<strong>в</strong>ляла 7-13%, а МЛУ-<strong>ТБ</strong> – 4-10%. До 48% таких детейбыли <strong>ВИЧ</strong>-инфициро<strong>в</strong>анными (189, 208). Опыт назначениядетям проти<strong>в</strong>отуберкулезных препарато<strong>в</strong> <strong>в</strong>торого рядаограничен. В ретроспекти<strong>в</strong>ном исследо<strong>в</strong>ании с участием38 детей, пролеченных по по<strong>в</strong>оду МЛУ-<strong>ТБ</strong> <strong>в</strong> течение 18–24 месяце<strong>в</strong> <strong>в</strong> Перу, показатель эффекти<strong>в</strong>ности лечениясоста<strong>в</strong>лял 95% при уро<strong>в</strong>не смертности и показателеотказа от лечения 2,5% (209). Побочные эффектынаблюдались у 42% детей, но ни <strong>в</strong> одном из случае<strong>в</strong> нетребо<strong>в</strong>алось отмены лечения более чем на пять дней.Как и <strong>в</strong> случае <strong>в</strong>едения лекарст<strong>в</strong>енно-устойчи<strong>в</strong>ого <strong>ТБ</strong> у<strong>в</strong>зрослых, мало что из<strong>в</strong>естно о перекрестных реакцияхмежду проти<strong>в</strong>отуберкулезными препаратами <strong>в</strong>торогоряда и АРВ-препаратами.Обнаруженные пробелы <strong>в</strong> знаниях:• Истинное глобальное и региональное бремяинфекции, <strong>в</strong>ыз<strong>в</strong>анной M. tuberculosis, и заболе<strong>в</strong>ания<strong>ТБ</strong> у инфициро<strong>в</strong>анных и не инфициро<strong>в</strong>анных <strong>ВИЧ</strong>детей.• Влияние эпидемии <strong>ВИЧ</strong>-инфекции на заболе<strong>в</strong>аемость,бремя болезни и тенденции детского <strong>ТБ</strong>.• Более эффекти<strong>в</strong>ные стратегии для акти<strong>в</strong>изации<strong>в</strong>ыя<strong>в</strong>ления случае<strong>в</strong> <strong>ТБ</strong> среди контактиро<strong>в</strong>а<strong>в</strong>ших с<strong>ВИЧ</strong> и <strong>ВИЧ</strong>-инфициро<strong>в</strong>анных детей.• Эффекти<strong>в</strong>ность профилактического лечения <strong>ТБ</strong> удетей, жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong>, <strong>в</strong> том числе: оптимальныйрежим профилактического лечения <strong>ТБ</strong>; <strong>в</strong>ыгодыот профилактического лечения изониазидом<strong>в</strong> контексте получения АРТ <strong>в</strong> за<strong>в</strong>исимости от<strong>в</strong>озраста ребенка; оптимальная продолжительностьпрофилактического лечения изониазидом идругих схем профилактики; продолжительностьзащитного эффекта профилактического лечения <strong>ТБ</strong>;и отдаленные побочные эффекты, ассоциирующиесяс профилактическим лечением <strong>ТБ</strong>.• Влияние АРТ на профилактику <strong>ТБ</strong> у детей, жи<strong>в</strong>ущих с<strong>ВИЧ</strong>.• Оптимальный клинический алгоритм <strong>ТБ</strong> длясо<strong>в</strong>ершенст<strong>в</strong>о<strong>в</strong>ания скрининга и диагностики <strong>ТБ</strong> удетей на фоне <strong>ВИЧ</strong>-инфекции и без нее.• Фармакокинетические исследо<strong>в</strong>анияпроти<strong>в</strong>отуберкулезных и АРВ-препарато<strong>в</strong> у детейдля оценки <strong>в</strong>лияния <strong>в</strong>озраста, состояния питанияи <strong>ВИЧ</strong>-инфекции на концентрации препарато<strong>в</strong> иклинические исходы.• Соот<strong>в</strong>етст<strong>в</strong>ующие педиатрические лекарст<strong>в</strong>енныеформы и педиатрическая фармакологиясущест<strong>в</strong>ующих проти<strong>в</strong>отуберкулезных препарато<strong>в</strong>пер<strong>в</strong>ого и <strong>в</strong>торого ряда и АРВ-препарато<strong>в</strong>.• Оптимальные схемы АРТ и сроки начала АРТ у детей,жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong> и получающих лечение по по<strong>в</strong>оду <strong>ТБ</strong>.• Эффекти<strong>в</strong>ность и безопасность неда<strong>в</strong>норазработанных и принципиально но<strong>в</strong>ыхлекарст<strong>в</strong>енных средст<strong>в</strong> для лечения лекарст<strong>в</strong>енноустойчи<strong>в</strong>ого<strong>ТБ</strong> на фоне приема АРВ-препарато<strong>в</strong> удетей, жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong>.• Более глубокое понимание <strong>проблемы</strong> иусо<strong>в</strong>ершенст<strong>в</strong>о<strong>в</strong>ание руко<strong>в</strong>одст<strong>в</strong>а по диагностике и<strong>в</strong>едению <strong>ТБ</strong>-ВСВИ (<strong>в</strong>ключая БЦЖ-ассоцииро<strong>в</strong>анныйВСВИ), у детей, жи<strong>в</strong>ущих с <strong>ВИЧ</strong>.29