Magnetresonanstomografi inom onkologin - Onkologi i Sverige
Magnetresonanstomografi inom onkologin - Onkologi i Sverige
Magnetresonanstomografi inom onkologin - Onkologi i Sverige
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
••• forskning<br />
sin förklaring i 1) att DFMO hämmar<br />
tumörtillväxt genom framför allt cytostatiska<br />
mekanismer, det vill säga cancerceller<br />
stannar i G0-fasen i cellcykeln och<br />
undgår apoptos, och 2) att hämning av<br />
polyaminbiosyntesen resulterar i kompensatorisk<br />
uppreglering av cancercellers<br />
upptag av extracellulära polyaminer.<br />
Den senare insikten riktade polyaminfältets<br />
uppmärksamhet mot de molekylära<br />
mekanismerna för polyamintransporten;<br />
flera polyamintransportörer<br />
klonades och karaktäriserades i bakterier<br />
och jästceller, men motsvarande försök<br />
med däggdjursceller visade sig vara<br />
komplicerade.<br />
I samarbete med Lars-Åke Fransson<br />
och Lo Persson, båda vid Lunds universitet,<br />
och Jeff Esko, University of California,<br />
San Diego, fann vi att heparansulfat<br />
(HS), det vill säga heparinliknande,<br />
kraftigt negativt laddade polysackarider<br />
som beklär cellytan, har en viktig<br />
funktion vid upptaget av polyaminer 5,6 .<br />
Studier i experimentella modeller för hematogen<br />
metastasering och subkutan<br />
tumörtillväxt visade att kombinerad<br />
hämning av polyaminbiosyntesen med<br />
DFMO och hämning av polyaminupptaget<br />
genom genetisk eller farmakologisk<br />
nedreglering av HS effektivt minskar<br />
tumörtillväxten in vivo 7 .<br />
Studier som utreder kombinationseffekter<br />
med DFMO och monoklonala<br />
anti-HS-antikroppar planeras <strong>inom</strong><br />
gruppen.<br />
DEN SOCIALA CANCERCELLEN<br />
Framgångsrik, basal cancerforskning har<br />
revolutionerat vår syn på tumörens biologi<br />
och det är i dag en självklarhet att<br />
tumören är en multicellulär organism<br />
som inte enbart består av malignt transformerade<br />
cancerceller utan även av genomiskt<br />
intakta, men fenotypiskt modulerade<br />
stromaceller som rekryterats<br />
från omgivande vävnad och blod/benmärg.<br />
1 onkologi i sverige nr 1 – 09<br />
Om vi nu bortser från cancerstamcellshypotesen,<br />
det vill säga att tumörer har<br />
sitt ursprung i maligna stamceller, kan<br />
tidig tumörutveckling beskrivas som<br />
bildandet av en primär ansamling av dedifferentierade,<br />
muterade celler som när<br />
den når en kritisk volym på ett par kubikmillimeter<br />
inte kan förses med tillräcklig<br />
mängd syre och näringsämnen<br />
genom diffusion.<br />
Hypoxi, syrebrist, aktiverar ett komplext<br />
transkriptionellt program som dels<br />
resulterar i att cancercellen blir relativt<br />
okänslig för hypoxi, dels i att cancercellen,<br />
populärt uttryckt, utvecklar sin sociala<br />
förmåga i samspelet med normala,<br />
icke-transformerade celler 8 . Det mest<br />
välstuderade exemplet på det senare är<br />
utan tvekan angiogenesen. Celler från<br />
närliggande, stationära kärl och cirkulerande<br />
endoteliala och mesenkymala progenitorceller<br />
aktiveras av cancercellderiverade,<br />
hypoxiinducerade tillväxtfaktorer<br />
och cytokiner att bilda nya kärl.<br />
Angiogenesen är nödvändig för fortsatt<br />
tillväxt av den primära mikrotumören.<br />
Dysfunktionella, läckande tumör-<br />
”Ökade kunskaper om de molekylära<br />
mekanismerna för cancercellers anpassning<br />
till hypoxi skulle kunna erbjuda nya<br />
strategier för cancerbehandling. ”<br />
kärl utgör dessutom en inkörsport för<br />
metastasering och ofta obotlig sjukdom.<br />
Detta är bakgrunden till idén om antiangiogenes,<br />
eller tumörstrypning, som<br />
en ny behandlingsprincip. Behandlingen<br />
omfattar antikroppar riktade mot vascular<br />
endothelial growth factor (VEGF), en<br />
central angiogen tillväxtfaktor, och småmolekyler<br />
riktade mot tyrosinkinasreceptorer<br />
för VEGF och andra angiogena<br />
faktorer.<br />
Liksom fallet med polyaminerna har<br />
de mycket imponerande resultaten med<br />
antiangiogen behandling i experimentella<br />
tumörmodeller inte reproducerats i<br />
den kliniska situationen ännu. Varför?<br />
Grav hypoxi (0,1–1 procent O 2) har<br />
associerats med en mer aggressiv tumörfenotyp,<br />
och angiogeneshämmare riskerar<br />
selektera fram invasiva och metastaserande<br />
celler genom förvärrad syrebrist<br />
i tumören 9 . Hypoxiinducerade, antiapoptotiska<br />
mekanismer är viktiga för cancercellers<br />
överlevnad i den ogästvänliga<br />
tumörmiljön.<br />
Ökade kunskaper om de molekylära<br />
mekanismerna för cancercellers anpassning<br />
till hypoxi skulle kunna erbjuda<br />
nya strategier för cancerbehandling. Givet<br />
att hypoxi är ett universellt och specifikt<br />
fenomen i solida tumörer förväntas<br />
sådana behandlingar rikta sig mot mekanismer<br />
som är såväl generella som selektiva<br />
för tumörvävnad. Studier enligt<br />
denna princip omfattar hypoxiaktiverade<br />
prodroger, hypoxispecifik genterapi,<br />
rekombinanta, anaeroba bakterier och<br />
direkta hämmare av hypoxiinducerade<br />
transkriptionsfaktorer.<br />
POLyAmINER OCH HyPOxI<br />
Det faktum att malign vävnad karaktäriseras<br />
av hypoxi och aktivering av polyaminsystemet<br />
väckte frågan om dessa<br />
fenomen är sammankopplade och om<br />
polyaminsystemet i så fall är en viktig<br />
del av cancercellers anpassning till hypoxisk<br />
stress. I en nyligen publicerad<br />
studie fann vi att hypoxi uppreglerar såväl<br />
polyaminbiosyntesen som upptaget<br />
av polyaminer, vilket leder till kraftigt<br />
ökade polyaminnivåer i cancerceller 10 .<br />
Förekomsten av ODC är relativt ökad i<br />
hypoxiska regioner i odlade tumörsfäroider<br />
samt i kliniska tumörmaterial,<br />
det vill säga ODC samlokaliserar med<br />
hypoximarkören GLUT-1 i kärlfattiga<br />
delar av tumören.<br />
Polyaminsystemet regleras via flera<br />
mekanismer, vilket återspeglar cellens<br />
behov av adekvata polyaminnivåer (figur<br />
2). Som nämnts ovan, resulterar hämmad<br />
polyaminbiosyntes i kompensatorisk<br />
uppreglering av polyaminupptaget<br />
– och vice versa. Observationen att båda<br />
systemen är uppreglerade vid hypoxi var<br />
därför både intressant och provocerande.<br />
I vidare studier kunde vi klarlägga en<br />
viktig roll för antizyme inhibitor (AZI)<br />
som verkar stimulerande på både syntes<br />
och upptag av polyaminer genom att<br />
neutralisera proteinet antizyme (AZ) (se<br />
figur 2 för en mer utförlig bild av polyaminmetabolismen).<br />
Så långt antydde resultaten att cancerceller<br />
som vistas i en syrefattig miljö<br />
har ett ökat behov av polyaminer. Vidare<br />
studier visade att polyaminerna är<br />
nödvändiga för cancercellers överlevnad