••• forskning PROgNOSTISK ExPRESSIONSPROFIL Analyser av genexpressionsmönster med hjälp av microarray-teknik är numera en väletablerad teknik för att identifiera tumörundergrupper med distinkta biologiska egenskaper. Dessa analyser genomförs traditionellt med hjälp av RNA som isolerats från hel tumörvävnad. Resultaten avspeglar därför det samlade genuttrycket i tumörens olika celltyper. I ett pionjärarbete undersökte nyligen Greg Finak, Québec, Kanada, och medarbetare om det var möjligt att identifiera prognostiska genexpressionsprofiler genom att enbart analysera genuttrycksmönstret i tumörfibroblaster 10 . Studien visade att denna strategi framgångsrikt kunde identifiera en genexpressionprofil baserad på 26 gener, som kunde separera bröstcancerpatienter i grupper med signifikant skild överlevnad. Dessa fynd utgör ett kraftfullt argument, hämtat från kliniskt material, för att det kliniska förloppet hos olika tumörer delvis orsakas av tumörfibroblasternas egenskaper. Ett flertal studier har också publicerats de senaste åren som använt immunhistokemiteknik för att visa prognostisk signifikans av proteiner som uttrycks i tumörfibroblaster. Inom detta område har vi också själva, i en studie genomförd av Janna Paulsson, Stockholm, till- onkologi i sverige nr 1 – 09 aktiverade PDGF receptorer i fibroblaster behandling med PDGFR- högt interstitiellt hämmare vätske tryck lågt/måttligt cytostatikaupptag blockerade PDGF receptorer i fibroblaster sänkt interstitiellt vätsketryck ökat cytostatikaupptag Figur 3. Behandling med PDGFR-hämmare som potentiell strategi att öka tumörupptag och effekt av cytostatika. Högt vätsketryck (IFP) i tumörer motverkar transport av cytostatika (röda prickar) från kärl till tumörceller (ovala celler). Studier i djurmodeller har visat att blockering av PDGF-receptorer i tumörfibroblaster (stjärnformade celler) leder till ett sänkt interstitiellt vätsketryck, ökat upptag av cytostatika och bättre antitumoral effekt. sammans med bland annat Karin Jirström, Lund, och Jonas Bergh, Stockholm, funnit korrelationer mellan överlevnad och PDGF-receptorstatus i tumörfibroblaster i bröstcancer. FIBROBLASTRIKTADE TERAPIER De tumörbiologiska studierna runt tumörfibroblaster har nu nått en mognad som gör det rimligt att hoppas på kliniska konsekvenser <strong>inom</strong> de närmaste åren. Två huvudlinjer kan anas; för det första strategier riktade direkt mot inrekrytering och expansion av tumörfibrolaster och, för det andra, blockering av tumörstimulerande proteiner som produceras av fibroblaster. Angående den första strategin kan noteras att ett flertal studier redan publicerats där man erhållit antitumorala effekter i djurmodeller genom att blockera PDGF, som är en viktig tillväxtfaktor för tumörfibroblaster(11). Helt nyligen redovisades också att de tumörhämmande effekterna av de nya hedgehog-inhibitorerna helt eller delvis orsakas av blockering av tumörfibroblaster(12). Sålunda kan denna introduktion till tumörfibroblaster avslutas med förhoppningen att få återkomma till detta ämne, om några år, med en artikel där tyngdpunkten flyttats från tumörbiologi till tidiga kliniska studier. Referenser 1. Kalluri R, Zeisberg M (2006) Fibroblasts in cancer. Nat. Rev. Cancer 6: 392401. 2. Östman A, Augsten M (2009) Cancerassociated fibroblasts and tumor growth bystanders turning into key players. Curr. Opin. Genet. Dev. in press. 3. Orimo A, et al. (2005) Stromal fibroblasts present in invasive human breast carc<strong>inom</strong>as promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF1/CXCL12 secretion. Cell 121: 335348. 4. Augsten M, et al. (2009) CXCL14 is an autocrine growth factor for fibroblasts and acts as a multimodal stimulator of prostate tumor growth. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. in press. 5. Karnoub AE, et al. (2007) Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 449: 557 563. 6. Farmer P, et al. (2009) A stromarelated gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nat. Med. 15: 6874. 7. Pietras K, et al. (2001) Inhibition of plateletderived growth factor receptors reduces interstitial hypertension and increases transcapillary transport in tumors. Cancer Res. 61: 29292934. 8. Pietras K, et al. (2002) Inhibition of PDGF receptor signaling in tumor stroma enhances antitumor effect of chemotherapy. Cancer Res. 62: 54765484. 9. BaranowskaKortylewicz J, et al. (2005) Effect of plateletderived growth factor receptorbeta inhibition with STI571 on radioimmunotherapy. Cancer Res. 65: 78247831. 10. Finak G, et al. (2008) Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer. Nat. Med. 14: 518527. 11. Pietras K, Pahler J, Bergers G, Hanahan D (2008) Functions of paracrine PDGF signaling in the proangiogenic tumor stroma revealed by pharmacological targeting. PLoS Med. 5: e19. 12. Yauch RL, et al. (2008) A paracrine requirement for hedgehog signalling in cancer. Nature 455: 406410. aRne ÖstMan , cancer centrum karolinska, institutionen för onkologi-patologi, karolinska institutet, arne.ostman@cck.ki.se MaRtin augsten , cancer centrum karolinska, institutionen för onkologi-patologi, karolinska institutet, martin.augsten@cck.ki.se
11 onkologi i sverige nr 1 – 09