mito-extra® - medac GmbH

Die reduktive Aktivierung von Mitomycin kann durch folgende
Enzymsysteme initiiert bzw. moduliert werden: DT-Diaphorase,
NADPH-Zytochrom, P-450 Reduktase, NADPH-Zytochrom C
Reduktase, Xanthinoxydase sowie einige Flavoproteintranshydrogenasen
(Verweij & Pinedo 1990).
Mit der cytosolischen Mitomycin-Reduktase wurde kürzlich ein
weiteres Enzym entdeckt, das an der Aktivierung von Mitomycin
beteiligt ist (Joseph & Jaiswal 2000)
Aktiviertes Mitomycin ist in der späten G1- und S-Phase des
Zellzyklus am effektivsten (Wennerberg et al. 1984, Kimber
et al. 1978).
Obwohl ein definitiver Beweis noch aussteht, gibt es klare
Anhaltspunkte dafür, dass Mitomycin besonders unter hypoxischen
Bedingungen aktiviert wird. So wurde z.B. gezeigt, dass
Dicumarol, ein Hemmstoff der DT-Diaphorase, die Zytotoxizität
von Mitomycin gegenüber hypoxischen EMT-6-Zellen sowohl invitro
als auch in-vivo steigert, möglicherweise durch Hemmung
von Enzymen, die im Aktivierungs- bzw. Inaktivierungsprozeß von
Mitomycin involviert sind. Diese Steigerung der Zytotoxizität
gegenüber hypoxischen Tumorzellen ging nicht parallel mit einer
gesteigerten Toxizität gegenüber gut mit Sauerstoff gesättigten
Geweben, wie z. B. dem Knochenmark, einher. In Hinsicht auf die
besondere Toxizität gegenüber hypoxischen Zellen erscheint die
Kombination von Mitomycin und Strahlentherapie eine wirksame
Behandlungsmethode solider Tumoren darzustellen, da die
Bestrahlung gegenüber aeroben Tumorzellen effektiver ist
(Brown 1999, Verweij & Pinedo 1990).
Der Mechanismus einer Resistenzentwicklung gegenüber Mitomycin
ist noch nicht komplett verstanden, schließt vermutlich aber
Änderungen in der Substanzaufnahme, eine verminderte
Bioaktivierung alkylierender Metaboliten sowie eine gesteigerte
DNA-Reparatur ein (s. Abb. 1).
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