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BLICK 32 Abb. 1: Bild A zeigt eine normale Langerhans·lnsel eines gesunden Menschen. Dagegen ist in B die durch den Autoimmunprozess fast völlig zerstörte Insel eines juvenilen Diabetikers zu sehen. In C wurden die Langerhans·lnseln eines Schweins unmittelbar nach der Behandlung der Bauchspeicheldrüse mit Kollagenase rot angefärbt. Unter D schließlich sind die Schweine·lnseln mit einem Alginat mikro verkapselt; die Kapseln durchmessen 500 bis 700 Mikrometer. Foto: Ulrichs Forschungsschwerpunkt DIABETES: HILFE AUS DEM TIERREICH Transplantierte Langerhans-Inseln von Schweinen als Insulin-QueUe Karin Ulrichs und Ulrich Beutner, Chirurgische Klinik und Poliklinik Die Zuckerkrankheit im Jugendalter, auch Typ-I-Diabetes oder juveniler Diabetes genannt, betrifft vor allem Menschen in den Industriestaaten. Allein in der Bundes republik leben etwa 400.000 insulinpflichtige Patienten, in den USA sind es etwa eine Million. Über zehn mal mehr, nämlich vier bis fünf Millionen Menschen, leiden hierzulande am Typ 11- oder Altersdiabetes. Jeder vierte Todesfall hängt mit der Zuckerkrankheit und ihren Spätfolgen zusammen. Beim juvenilen Diabetes handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der eine fehlgesteu erte Immunantwort die insulinproduzierenden Be tazellen in den Langerhans·lnseln der Bauchspei cheldrüse unumkehrbar zerstört (Abb. 1). Der daraus resultierende Insulinmangel bedingt eine krankhafte Erhöhung des Blutzuckerspiegels, der bei weitem nicht so genau wie die vom Körper selbst erledigte Regelung bei einem gesunden Menschen. Daher kommt es bei vielen Patienten nach 15 bis 20 Jahren zu gefürchteten Spätschä· den, zum Beispiel dem Nierenversagen mit an schließender Dialyse, Erblindung, Gliedmaßenam putationen, Herzinfarkt und Nervenschäden . Ne ben vielen tragischen Einzelschicksalen entste· hen so jährlich Kosten in Milliardenhöhe für das Gesundheitssystem. Nahezu jede dritte Nieren transplantation erfolgt heute schon bei juvenilen Diabetikern, die ein endgültiges Nierenversagen erlitten haben. Neben der Therapie mit Insu· lin-Injektionen besteht die Mög· lichkeit, den Diabetes entweder mittels einer Transplantation der Bauchspeicheldrüse oder der Langerhans·lnseln zu be· handeln. Die Langerhans·lnseln, im folgenden kurz Inseln ge nannt, sind durchschnittlich 50 bis 500 Mikrometer große Zell verbände in der Bauchspeichel· drüse und sind durch eine dün· ne Kollagenmatrix vom restli - chen Gewebe getrennt. In den Inseln befinden sich die insulinproduzierenden Betazellen sowie weitere hormonproduzierende Zellarten. Da die Spenderorgane in aller Regel von gene tisch nicht verwandten Personen stammen, wer den sie vom Immunsystem des Empfängers als fremd erkannt und abgestoßen. Abstoßungen sich nur mit mehrfachen täglichen Insulin-Injek- lassen sich heute nur durch ein e lebenslange tionen einigermaßen normalisieren lässt. Bis vor medikamentöse Unterdrückung des Immunsys- wenigen Jahren wurde hierfür Insulin aus Schwei- tems (Immunsuppression) vermeiden. Diese nen verwendet; heute wird fast ausschließlich gen· wiederum führt zu einer deutlich größeren In- technisch hergestelltes Humaninsulin eingesetzt. fektanfälligkeit und beinhaltet ein erhöhtes Krebs- Mit dieser Therapie haben die meisten Diabeti- risiko. ker eine nahezu normale Lebenserwartung; Das Risiko, an Krebs oder einer schweren Infek- allerdings ist die Regelung der Blutzuckerkon- tion zu erkranken, ist erheblich, so dass Diabeti- zentration durch die Verabreichung von Insulin ker, bei denen noch keine Spätschäden vorlie-
gen, für eine Transplantation nicht in Frage kom men_ Erschwerend tritt hinzu, dass die gebräuch lichen Medikamente zur Immunsuppression (Cy closporin A, FK 506, Corticosteroide) selbst Dia betes auslösen oder die bestehende Erkrankung verschlimmern können. Schon auf Grund des Mangels an Spenderorganen käme diese Thera pieform nur für sehr wenige Patienten in Betracht. Praktisch werden Bauchspeicheldrüsen- und In sel-Transplantationen nur dann durchgeführt, wenn die Patienten schon an den schweren Spät folgen leiden. So wird zum Beispiel nicht nur die funktionsunfähige Niere ersetzt, sondern zugleich auch die Krankheitsursache, der Diabetes, mit tels Transplantation der Bauchspeicheldrüse oder der aus ihr isolierten Langerhans-Inseln beho ben. Mehr als 80 Prozent aller Bauchspeicheldrü sen funktionieren auch ein Jahr nach der Trans plantation sehr gut. Damit ist diese Therapieform ebenso erfolgreich wie Nieren-, Herz- oder Leber transplantatio nen. Alternative Therapieformen Die ideale Therapie des juvenilen Diabetes wäre die Vermeidung der Autoimmunerkrankung. Leider haben jahrelange Forschungen auf diesem Ge biet wie auch die Anstrengungen, die Biologie der Betazellen und die Dynamik der Insulin-Se kretion besser zu verstehen, bis heute zu kei nem klinisch verwertbaren Ergebnis geführt. Auch wäre eine solche Therapie, so sie denn verfüg bar wäre, keine Hilfe für die bereits erkrankten Diabetiker, denn die zerstörten Betazellen in den Inseln lassen sich bisher nicht in der benötigten Vielzahl regenerieren. Im Tiermodell ist dies zwar wiederholt beobachtet worden, doch die zugrunde liegenden Mechanismen sind unbekannt. Weitere Therapieformen, die zur Zeit experimen tell und präklinisch untersucht werden, sind die Implantation künstlicher Insulinpumpen, die Transplantation von Betazellen oder Inseln, die zuvor im Reagenzglas aus Stammzellen gezüch tet wurden, sowie die Transplantation immun isolierter Inseln von Tieren, die so genannte Xe n otransp la ntation. Die Entwicklung künstlicher Insulinpumpen ist relativ weit fortgeschritten. Trotzdem müssen immer noch drei große Probleme gelöst werden, bevor an die klinische Anwendung gedacht wer den kann. Erstens müssen Methoden zur schnel- Forschungsschwerpunkt len und sicheren Messung des Blutzuckerspie gels entwickelt und in eine geregelte Insulinab gabe umgesetzt werden. Zweitens gilt es, die Ver stopfung der Pumpen zu vermeiden, denn Insu lin ist in hohen Konzentrationen schwer löslich. Drittens sind noch praktikable Lösungen nötig, um die Pumpen von außen befüllen zu können. Langerhans-Inseln aus Stammzellen Die Bemühungen zur Züchtung funktionsfähiger Betazellen oder Inseln aus Stammzellen haben gerade erst begonnen. Zwar gibt es erste viel versprechende Ergebnisse im Tiermodell, aber von der klinischen Anwendung ist diese Therapieform weiter entfernt als jede andere hier genannte. Zudem ist gerade in Deutschland diese Forschung sehr umstritten, wenn es sich um Stammzellen aus Embryonen handelt. Bei der Entwicklung von Betazellen oder Inseln aus Stammzellen von erwachsenen Spendern sind ethische Einwände nicht zu befürchten. Wenn die so produzierten Betazellen oder Inseln jedoch von einem anderen Individuum stammen, dann wür den auch sie abgestoßen. Nur wenn die Stamm zeIlen aus dem Patienten selbst gewonnen wer den, könnte dieses Problem umgangen werden. Sollte dieser Therapieansatz in ferner Zukunft einmal möglich sein, böte aber auch er keine durchgreifende Lösung, da die aus Stammzellen hergestellten Betazellen oder Inseln - genau wie das ursprüngliche Organ - von der ja nach wie vor bestehenden Autoimmunkrankheit zerstört würden. In einem solchen Fall müsste man regel mäßig neue Betazellen oder Inseln nachspritzen. Ob dies biotechnologisch und medizinisch überhaupt machbar ist und wie sich ein solches Vorgehen auf den zugrunde liegenden Autoim munprozess auswirkt, ist derzeit überhaupt nicht abzusehen. Wir favorisieren daher das dritte al ternative Therapieverfahren, die Transplantation immunisolierter Inseln von Tieren, und zwar von Schweinen. Gut verträglich: Insulin vom Borstenvieh Da nicht genügend Spenderorgane von Menschen verfügbar sind, isolieren wir funktionstüchtige Inseln - zunächst nur für Forschungszwecke - aus der Bauchspeicheldrüse toter Schlachtschwei ne. Ihre spätere Übertragung in Diabetiker - dazu müssten die Inseln dann von keimfrei gehalte- 33 BLICK
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