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BLICK 44
mAk Agonist Signal 1
ZeUtod
Aktivie.rung, Vermehrung
(nur in Zellkultur)
Abb. 3: Monoklonale
Antikörper als agonistische
und superagonistische
Liganden. Während die
Effekte der Agonisten denen
der natürlichen Liganden
ähneln, geben super­
agonistische CD28-Liganden
ein so starkes Signal 2, dass
Signal 1 überflüssig wird.
Grafik: Hünig
Forschungsschwerpunkt
Transienter Verlust von CD28
und Immunsuppression
mAk Superagonist Signal 2
Aktivierung und Vermehrung in
Zellkultur und im Organismus
Stimulation von T­
Lymphozyten durch
monoklonale
Antikörper
Wie kann nun die Zahl
und der Aktivierungszu­
stand von T-Lymphozy­
ten durch künstliche li­
ganden, nämlich mono­
klonale Antikörper, be-
zeptors die T-Zellen in Zellkultur stimulieren. Be­
handelt man die Versuchstiere nur mit diesen
COz8-Agonisten, so lassen die T-Lymphozyten das
CDz8-Molekül von ihrer Oberfläche verschwinden.
Damit fehlt ihnen die Möglichkeit, das zweite Si­
gnal zu empfangen, und eine Unterdrückung des
Immunsystems ist die Folge. Solche Antikörper
sind dementsprechend in der Lage, die Absto­
ßung fremder Organe in Ratten sehr deutlich zu
verzögern, ohne dass dadurch die Zahl der T­
Lymphozyten nachhaltig beeinflusst würde. Nach
einflusst werden? Wie einigen Wochen taucht COz8 dann wieder an der
wir im Tiermodeit der T-Zelloberfläche auf, die Immun reaktivität ist
Ratte gezeigt haben, lö- wieder hergestellt. Agonistische COz8-spezifische
sen monoklonale Anti- monoklonale Antikörper eignen sich deshalb für
körper mit einer Spezi­
fität für den Antigenre-
des zweiten Signals eine kurzfristige und unvoll­
ständige Aktivierung der T-Lymphozyten sowie nach­
folgend den Tod dieser Zellen aus, so dass die
Anwendung eines solchen Antikörpers an einem
Versuchstier zu einem Verlust von T-Lymphozyten
und damit von immunologischer Reaktivität führt
(Abb. 3). Mit solchen Antikörpern lassen sich
beispielsweise die Abstoßung fremder Organe oder
eine experimentell ausgelöste Entzündung des Ner­
vensystems unterdrücken.
Da solche Antigenrezeptor-spezifische monoklo­
nale Antikörper jedoch mit allen Antigenrezepto­
ren auf allen T-Lymphozyten reagieren, ist ein
solches Vorgehen mit einer Unterdrückung des
gesamten Immunsystems verbunden und daher
als längerfristige Therapie nur bedingt geeignet.
Dennoch haben entsprechende monoklonale An­
tikörper ihren Weg in die klinische Anwendung
gefunden, wo sie nicht nur nach Organtransplan·
tationen, sondern auch zur Verhinderung von
Autoimmunreaktionen zum Beispiel bei Diabeti­
kern eingesetzt werden .
Ebenfalls am Rattenmodell fanden wir, dass auch
der Rezeptor COz8 ein interessantes Ziel für die
Entwicklung therapeutisch wirksamer monoklo­
naler Antikörper darstellt. Die zahlreichen COz8-
spezifischen monoklonalen Antikörper, die wir
isolierten, lassen sich in zwei Gruppen einteilen,
die bei den Versuchstieren völlig unterschiedli­
che Effekte zeigen (Abb. 3).
Gruppe 1 verhält sich wie ein Agonist, kann also
gemeinsam mit einem Agonisten des Antigenre-
eine vorübergehende Unterdrückung des Immun­
systems, bei der die Hellen nicht dauerhaft ge-
zeptor in Abwesenheit schädigt oder gar zerstört werden.
CD28-Superagonisten stimulieren die
Vermehrung von T-Lymphozyten
Die zweite Gruppe von COz8-spezifischen Anti­
körpern zeigte ein völlig anderes, unerwartetes
Verhalten: Schon in der Zellkultur beobachteten
wir, dass es sich um starke Superagonisten han­
delt: Diese monoklonalen Antikörper sind näm­
lich in' der Lage, alle ruhenden T-Lymphozyten
auch ohne ein Signal des Antigenrezeptors stark
zur Vermehrung anzuregen.
Dies kann auch bei Versuchstieren beobachtet
werden: Nach der Injektion dieser Antikörper
kommt es zu einer dramatischen Vermehrung der
Lymphozyten und damit zur Vergrößerung der
Organe, in denen sich die Lymphozyten befin­
den, also vor allem der Lymphknoten und der
Milz (Abb. 4). Nach einigen Wochen stellt sich
das Immunsystem dann wieder "von selbst" auf
normale Zellzahlen zurück. Da CDz8-Superago­
nisten sämtliche T-Lymphozyten im Organismus
zu einer raschen Vermehrung anregen, sind sie
möglicherweise her.vorragend geeignet, um ein
geschädigtes Immunsystem, das zu wenig T-Zel­
len besitzt, wieder in einen gesunden Zustand
zu überführen. Dies könnte beispielsweise Krebs­
patienten zugute kommen, bei denen auf Grund
der Nebenwirkungen der (he mo- oder Strahlen­
therapie auch die Zahl der Lymphozyten stark
reduziert wird, oder Patienten mit AIDS. Im TIer­
modell konnten wir dieses Szenario bereits er­
folgreich durchspielen.