Drosophila - Severo Ochoa - Universidad Autónoma de Madrid

Jefe de línea /
Group Leader:
José M. Cuezva
Biogénesis y dinámica
de la mitocondria en patología
Biogenesis and dynamics
of mitochondria in pathology
B1
Publicaciones
Publications
Resumen de investigación
Research summary
Izquierdo, J.M. and Cuezva J.M. (2005). Epigenetic regulation of the
binding activity of translation inhibitory proteins that bind the 3'
untranslated region of β-F1-ATPase mRNA by adenine nucleotides and
the redox state. Arch. Biochem. Biophys. 433, 481-486.
CBM 2005/2006
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Personal Científico /
Scientific Staff:
Juan M. Zapata
Postdoctorales /
Postdoctoral:
Paloma Acebo
Amaya Blanco-Rivero
Emmanuelle Guillou
Becarios Predoctorales /
Predoctoral Fellows:
Marta Martínez-Diez
Antonio Isidoro
Alvaro Ortega
María Sánchez-Aragó
Sandra Sala
Vanesa Martínez-García
Técnicos de Investigación /
Technical Assistance:
Margarita Chamorro
Piedad Calvo
Estudiantes /
Undergraduate Students:
Paula García Huerta
Biología Celular Cell Biology
El objetivo de esta línea de investigación es la
caracterización de los mecanismos celulares y moleculares
que regulan la biogénesis y función de las mitocondrias en
células de mamífero.
Por la implicación evidente que la mitocondria tiene en
múltiples manifestaciones de la patología humana hacemos
especial hincapié en el estudio de aquellos mecanismos
cuya alteración conduce a la expresión de un fenotipo
mitocondrial aberrante.
Nuestros estudios se centran en el complejo de la H + -ATP
sintasa, sistema enzimático cuello de botella de la generación
de energía biológica que también está implicado en la
ejecución del programa de apoptosis. En este contexto,
hemos demostrado que la alteración de la biogénesis
mitocondrial es una característica fenotípica de la mayoría de
los tumores humanos que aporta marcadores moleculares de
la prognosis y de la respuesta al tratamiento. Así mismo,
hemos demostrado que la H + -ATP sintasa participa en la
generación de una señal “temprana” de especies reactivas
de oxígeno que es necesaria para la ejecución eficiente de la
muerte celular. Este mecanismo no es operativo en células
tumorales glucolíticas. Por otro lado, hemos documentado la
dinámica de la mitocondria en los procesos de muerte y
proliferación celular, que es de especial relevancia para
comprender la funcionalidad del orgánulo, y hemos puesto
de manifiesto la relevancia del control de la traducción por el
3’UTR del mRNA de β-F1-ATPasa para la expresión de esta
proteína durante el ciclo celular.
En la actualidad, nuestros objetivos se centran en: (I) el
desarrollo de un kit para el análisis de la huella
bioenergética del cáncer de aplicación en clínica, (II) la
caracterización de los mecanismos de participación de la
actividad mitocondrial en progresión tumoral y en
enfermedades raras y (III) el análisis de la regulación de la
expresión de la H + -ATP sintasa en
cáncer y en enfermedades raras.
Además, otro objetivo de esta línea es
caracterizar la función de TRIM37, un
nuevo miembro de la familia de
proteínas TRAF.
Figura 1 . La huella bioenergética del cáncer
de mama: Se muestra el agrupamiento
jerárquico no supervisado del fenotipo
mitocondrial y glucolítico de biopsias normales
(N) y tumorales (T) de mama.
Figure 1 .The bioenergetic signature of cancer:
Graphical unsupervised hierarchical clustering
analysis of the mitochondrial and glycolytic
phenotype of breast normal (N)
and tumor (T) biopsies.
Our group is interested in the characterization of the cellular
and molecular mechanisms that regulate the biogenesis and
function of mitochondria in cells of mammals.
Because mitochondria are involved in many manifestations
of human pathology we pay special emphasis to the study
of those mechanisms that promote the expression of an
aberrant mitochondrial phenotype in the cell.
Our studies are centered on the H + -ATP synthase complex,
the enzyme system that is bottle-neck for the generation of
biological energy and that is also involved in the execution
of apoptosis. Within this context, we have recently
demonstrated that the alteration of the biogenesis of
mitochondria is a cellular hallmark of most human tumors
that provides molecular markers of prognosis and of the
response to treatment. Furthermore, we have demonstrated
that the H + -ATP synthase participates in the generation of
reactive oxygen species as an early death signal that is
required for the efficient execution of cell death. This
mechanism is not operative in glycolytic tumor cells. On the
other hand, we have documented the dynamics of the
mitochondrial reticulum during cellular proliferation and
apoptosis. Changes in mitochondrial morphology are very
important to understand organelle functionality. Moreover,
we have illustrated the relevance of the 3’UTR of β-F1-
ATPase mRNA for controlling the synthesis of the protein
during the cell cycle.
At present time our objectives are: (I) the development of a
kit assay for the analysis of the bioenergetic signature of
cancer in the clinical setting, (II) the characterization of the
mechanisms of participation of mitochondrial activity in
tumor progression and in rare diseases and, (III) the analysis
of the regulation of the expression of the H + -ATP synthase in
cancer and in rare diseases. Another objective of the group
is the characterization of the function of TRIM37, a member
of the TRAF family of proteins.
Figura 2 .La oligomicina (oligo), un inhibidor de la actividad de la H+-ATP sintasa, previene la
muerte celular (fragmentación del DNA en azul) inducida por estaurosporina (St),
independientemente de la desorganización del retículo mitocondrial (en verde).
Figure 2. Oligomycin (Oligo), an inhibitor of the activity of mitochondrial H+-ATP synthase,
prevents cell death (fragmentation of nuclear DNA in blue) induced by staurosporine (St), in a
process that is independent from the disorganization of the mitochondrial reticulum.
Govindarajan, B., Shah, A., Cohen, C., Arnold, R.S., Schechner, J.,
Chung, J., Mercurio, A.M., Alani, R., Ryu, B., Fan, C.Y., Cuezva, J.M.,
Martinez, M., Arbiser, J.L. (2005). Malignant transformation of human
cells by constitutive expression of platelet derived growth factor-BB
(PDGF-BB). J. Biol. Chem. 280, 13936-13943.
Isidoro, A., Casado, E., Redondo, A., Acebo, P., Espinosa, E., Alonso,
A.M., Cejas, P., Hardisson, D., Fresno-Vara, J.A., Belda-Iniesta, C.,
Gonzalez-Baron, M. and Cuezva J.M. (2005). Breast carcinomas fulfill
the Warburg hypothesis and provide metabolic markers of cancer
prognosis. Carcinogenesis. 26, 2095-2104.
Cuezva, J.M. (2005). La huella metabólica del cáncer. In: Pascual-
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balance energético: Patologías. Real Academia Farmacia.
Madrid. pp. 363-383.
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Biology .In: Villarroya, F. (ed.) New Frontiers in Mitochondrial
Biogenesis and Disease. Research Signpost, Kerala. pp. 111-139.
Santamaría, G., Martinez-Diez, M., Fabregat, I. and Cuezva, J.M.
(2006). Efficient execution of cell death in non-glycolytic cells requires
the generation of ROS controlled by the activity of mitochondrial
H+-ATP synthase. Carcinogenesis. 27, 925-935.
Martínez-Diez, M., Santamaría, G., Ortega, A.D. and Cuezva, J.M.
(2006). Biogenesis and dynamics of mitochondria during the cell
cycle: significance of 3’UTRs. PLoS ONE 1 (1): e107.doi:10.
1371/journal. pone.0000107.
Zapata, J.M., Martinez-Garcia, V. and Lefebvre, S. (2006). Phylogeny
of the TRAF/MATH domain. In: Hao Wu (ed). TRAFs.
Landes Bioscience. pp. 1-23.
Premios
Awards
José M. Cuezva. Primer Premio del I Concurso de Patentes Madri+d
2005 / Awarded with the first Prize on The First Patent Contest
Madri+d 2005.
Colaboraciones con la industria
Collaborations with industry
Laboratorios INDAS, S.A.: desarrollo de un kit para el análisis de la
huella bioenergética del cáncer. / Development of a kit assay for the
analysis of the bioenergetic signature of cancer.
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