Drosophila - Severo Ochoa - Universidad Autónoma de Madrid

Jefe de Línea /
Group Leader:
Federico Mayor
Mecanismos de señalización y
regulación de receptores acoplados
a proteínas G
G protein-coupled receptors
signaling and regulatory mechanisms
D8
Personal Científico /
Scientific Staff:
Ana Ruíz-Gómez
Cristina Murga
Catalina Ribas
Petronila Penela
Postdoctorales /
Postdoctoral:
Ivette Aymerich
Pieter Cobelens
Becarios Predoctorales /
Predoctoral Fellows:
Alicia Salcedo
Carlota García-Hoz
Helena Holguín
María Jurado
Pedro Campos
Raúl Alvarado
Vinatha Sreeramkumar
Técnicos de Investigación /
Technical Assistance:
Susana Rojo
Verónica Rivas
Científicos Visitantes /
Visiting Scientists:
Dr. Ricardo Caballero
Neurobiología Neurobiology
Resumen de investigación
Las quinasas de receptores acoplados a proteínas G
(GRKs) participan junto con las arrestinas, en los procesos
de regulación de múltiples receptores acoplados a
proteínas G (GPCR) de gran relevancia fisiológica y
farmacológica. Datos recientes indican que, además, tanto
arrestinas como GRKs participan en la propagación de la
señal, mediante el reclutamiento a localizaciones
específicas de diversos componentes de vías de
transducción, tanto de GPCR como de otros tipos de
receptores de membrana. Se están caracterizando
complejos mecanismos de regulación de la expresión,
degradación y función de las GRKs, y se ha descrito que los
niveles de algunas de estas quinasas se encuentran
alterados en varias situaciones patológicas, como el fallo
cardiaco, hipertensión, inflamación, o ciertos tumores, lo
que sugiere que las GRKs pueden contribuir al desarrollo
de esas importantes enfermedades.
Por otra parte, con la activa participación de nuestro grupo,
datos recientes están desvelando nuevas interacciones
funcionales de las GRKs (en particular de la isoforma
GRK2) con vías de señalización importantes en la función
del sistema cardiovascular e inmune (MAPK, PI3K, p38
MAPK, Gαq, Src), diversas proteínas relacionadas con el
control de la proliferación y la supervivencia celular (Mdm2)
o migración celular y procesos de metástasis (GIT, PI3K,
receptores de quimioquinas).
En ese contexto, el objetivo general de nuestro laboratorio
es profundizar en el conocimiento integrado de las
interacciones de las GRKs con distintas proteínas celulares,
con el fin de comprender mejor su contribución al control de
procesos celulares básicos (ciclo celular, proliferación,
migración, vías de señalización), entender cómo puede
alterase su expresión y/o funcionalidad en distintas
situaciones patológicas, y ayudar a esclarecer cómo esas
alteraciones participan en el desencadenamiento o en la
progresión de diversas enfermedades cardiovasculares,
neoplásicas o inflamatorias, para contribuir al diseño de
nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas.
Figura1. Modelo propuesto para la modulación de las interacciones funcionales
entre GRK2 y Mdm2 por diferentes estímulos.
Figura1.Proposed model for the modulation of Mdm2/GRK2 functional interactions
by different stimuli.
Research summary
The G protein -coupled receptor kinases (GRKs) participate
together with arrestins in the regulation of multiple G proteincoupled
receptors (GPCR) of key physiological and
pharmacological relevance. Recent data indicate that, on
top of that, both arrestins and GRKs participate in the signal
propagation by means of the recruitment to specific cellular
locations of different components of transduction pathways.
The complex mechanisms underlying regulation of GRK
expression, degradation and function are being unveiled
and the levels of these kinases have been described to be
altered in several pathological situations such as cardiac
failure, hypertension, inflammation or certain types of
tumors, what suggests that GRKs may contribute to the
development of those important pathologies.
On the other hand, with an active participation by our group,
recent data have unveiled new functional interactions of
GRKs (in particular of the GRK2 isoform) with signaling
pathways important in the cardiovascular and immune
systems (MAPK, PI3K, p38MAPK, Gαq, Src), diverse
proteins implicated in the control of cell proliferation and
survival (Mdm2) or in cell migration and metastatic
processes (GIT, PI3K, chemokine receptors).
In this context, the overall goal of our laboratory is to deepen
the knowledge of GRK interactions with different cellular
proteins, with the aim to better understand its contribution to
basic cellular processes (cell cycle, proliferation, migration,
signaling pathways), to search for novel cell targets and
physiological functions for GRKs, to understand how its
expression and/or functionality is altered in different
pathological conditions, and to help clarify how these
alterations participate in the progression or triggering of
several cardiovascular, neoplasic or inflammatory diseases,
thus contributing to the design of novel therapeutic and
diagnostic strategies.
Publicaciones
Publications
Mayor, F. (2005). Mecanismos de señalización celular: implicaciones fisiopatológicas. En “Mecanismos
moleculares y neuroendocrinos del balance energético: Patologías”. Instituto de España. Real Academia
Nacional de Farmacia. Editora Ana María Pascual-Leone Pascual, pags. 95-124.
Jiménez-Sainz, M.C., Murga, C., Kavelaars, A., Jurado-Pueyo, M., Kraastak, B.F., Heijnen, C., Mayor F Jr,
Aragay, A. (2006). G protein-coupled receptor kinase 2 negatively regulates chemokine signaling at a
level downstream of G protein subunits. Mol. Biol. Cell., 17, 25-31.
Penela, P., Murga, C., Ribas, C. Tutor, A.S., Peregrín, S., Mayor F Jr, (2006) Mechanisms of regulation of G-
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Mariggio, S, García-Hoz, C., Sarnago, S., De Blasi, A., Mayor F Jr, Ribas, C. (2006). Tyrosine
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P. (2006). Association of 14-3-3 Proteins to {beta}1-Adrenergic
Receptors Modulates Kv11.1 K+ Channel Activity in Recombinant
Systems. Mol. Biol. Cell. 17, 4666-74.
Peregrin, S., Jurado, M., Campos, P, Sanz-Moreno, V., Ruiz-Gómez, A.,
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the docking groove unveils a novel mechanism for inactivating
p38MAPK. Current Biology 16, 2042-7.
Ribas, C., Penela, P., Murga, C., Salcedo, A.,García-Hoz, C., Jurado-
Pueyo, M., Aymerich, I., Mayor F Jr, (2006). The G protein-coupled
receptor kinase (GRK) interactome in GPCR regulation and signaling.
BBA Biomembranes.
Ruiz-Gómez, A., Molnar, C., Holguín, H., Mayor F Jr., de Celis, J.F.
(2006). The cell biology of Smo signalling and its relationships with
GPCRs. BBA Biomembranes.
Tesis doctorales
Doctoral Theses
Antonio Sobrado de Vicente-Tutor. (2005). Nuevas vías de
señalización mediadas por receptores β1-adrenérgicos.
Sandra Peregrín Pedrique. (2005). Papel de las proteínas reguladoras
de receptores acoplados a proteínas G en la función y disfunción del
sistema cardiovascular: interacciones funcionales entre GRKs y vías
de señalización MAPK.
Patentes
Patents
F. Mayor, C. Murga, S. Peregrín .M. Jurado, P. Campos. New
phosphorylation site of mitogen-activated protein kinases, modified
proteins and applications (PCT/EP2006/005542).
Otras actividades
Other Activities
Member of the Advisory Board of the Spanish Minister of Health /
Miembro del Consejo Asesor de la Ministra de Sanidad.
Member of the Scientific Committee of the Lilly Foundation / Miembro
del Consejo Científico de la Fundación Lilly.
Member of the Executive Board of the Spanish Foundation for Science
and Technology (FECYT) (2001-2005) / Miembro del Consejo
Científico y Tecnológico de la Fundación Española de la Ciencia
y la Tecnología (FECYT).
Director. Department of Molecular Biology. Universidad Autónoma de
Madrid / Director, Departamento de Biología Molecular. Universidad
Autónoma de Madrid.
Member of the Scientific Advisory Board of different institutions, as
Institut Pi i Sunyer de Investigaciones Biomédicas (IDIBAPS) and
Centro Superior en Alta Tecnología Científica para la Investigación
en Biomedicina y Trasplantes de Tejidos y Organos de la Comunidad
Valenciana (CSAT) / Miembro del Consejo Científico Asesor del
Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
y del Centro Superior en Alta Tecnología Científica para la
Investigación en Biomedicina y Trasplantes de Tejidos y Organos de
la Comunidad Valenciana (CSAT).
Member of the Network of Excellence on Migration and Inflammation
(MAIN) funded by the European Union / Miembro del Network of
Excellence on Migration and Inflammation (MAIN) funded by the
European Union.
Salcedo, A., Mayor F Jr ., Penela, P. (2006). Mdm2 is involved in the ubiquitination and degradation of G
protein-coupled receptor kinase 2. EMBO J, 25, 4752-62.
CBM 2005/2006
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Figura 2. La fosforilación de p38MAPK por GRK2 en el “docking groove” ha
permitido descubrir un nuevo mecanismo de inhibición de la asociación de p38
con distintas proteínas celulares.
Figura 2. Phosphorylation of p38MAPK by GRK2 at the docking groove ncovers a
novel mechanism of inhibition of the association of p38 with different partners.
Tutor, A., Penela, P., Mayor, F. (2006). Patología molecular de los sistemas de señalización betaadrenérgicos.
En “Enfermedades metabólicas”. Instituto de España. Real Academia Nacional de
Farmacia. Editores Federico Mayor Zaragoza y María Cascales Angosto, pags. 315-337.
Tutor, A.S., Delpón, E., Caballero, R., Gómez, R., Núñez, L., Vaquero, M., Tamargo, J. Mayor F Jr., Penela,
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