Drosophila - Severo Ochoa - Universidad Autónoma de Madrid

Jefe de Línea /
Group Leader:
María Luisa Toribio García
Desarrollo del sistema
linfohematopoyético humano
Development of the human
lymphohematopoietic system
C15
Publicaciones
Publications
Resumen de investigación
Research summary
Soulier, J., Clappier, E., Cayuela, J.M., Regnault, A., Garcia-Peydro,
M., Dombret, H., Baruchel, A., Toribio, M.L. and Sigaux, F. (2005).
HOXA genes are included in genetic and biologic networks defining
human acute T-cell leukemia (T-ALL). Blood. 106, 274-286.
Personal Científico /
Scientific Staff:
Virginia García de Yébenes
Marina García Peydró
Patricia Fuentes Villarejo
Sara Pérez Luz
Becarios Predoctorales /
Predoctoral Fellows:
María de las Nieves Navarro Lobato
Enrique Martín Gayo
Sara González García
Técnicos de Investigación /
Technical Assistance:
Juan Alcain Sánchez
Inmunología y Virología Immunology and Virology
El interés general de nuestro grupo es el entendimiento de las
bases moleculares y celulares que determinan la generación
del sistema hematolinfoide a partir de progenitores
multipotenciales hematopoyéticos (HSC). Las HSCs son
células troncales con capacidad de auto-renovarse y de
generar los diferentes tipos celulares del sistema sanguíneo.
Durante los dos últimos años, nuestro estudio se ha centrado
en la contribución de la vía de señalización de Notch1 a
ambos procesos. Utilizando modelos in vitro de activación
constitutiva o inducida por ligando, hemos demostrado que
Notch1 ejerce una función esencial inhibiendo la
diferenciación de los progenitores multipotenciales presentes
en el timo humano en distintos linajes celulares (macrófagos,
células dendríticas y células NK), y permitiendo,
simultáneamente, su mantenimiento y auto-renovación en
respuesta a señales locales (interleuquina 7, IL7). Por tanto,
las vías de Notch y de IL-7 cooperan para amplificar la
población de progenitores con potencial linfoide T presente
en el timo. La demostración de que la señalización por
Notch1 es esencial para el control del balance entre autorenovación
y diferenciación de los progenitores
hematopoyéticos proporciona una información relevante para
la optimización de protocolos de expansión ex vivo de HSCs
humanas de aplicación en terapias regenerativas.
La capacidad de auto-renovación es también una
característica de las células tumorales. Además, la
señalización por Notch se ha implicado en la generación de
leucemias, en concreto de leucemias linfoblásticas agudas
T (T-ALL), lo que sugiere que las células tumorales y las
células troncales comparten mecanismos moleculares de
auto-renovación. Mediante estudios de expresión genética
se han caracterizado distintos subtipos de T-ALL que
recapitulan los patrones genéticos de sucesivos estadios
madurativos intratímicos. Ello ha permitido identificar un
grupo de genes cuya desregulación durante el desarrollo
intratímico es un evento critico en la oncogénesis de la T-
ALL. Nuestros estudios actuales están dirigidos a entender
los mecanismos diferenciales que determinan la autorenovación
de las células tronco hematopoyéticas y de las
células leucémicas.
Our main interest is the study of the cellular and molecular
bases that control the generation of the hematolymphoid
system from multipotent hematopoietic progenitors (HSC).
HSCs have the potential to self-renew and to generate all
blood cell types. During the last two years, our research has
focused on the understanding of the role that the Notch
signaling pathway plays in both processes. By using in vitro
differentiation assays and both constitutive and liganddependent
Notch1 activation, we showed that Notch1
signaling plays a prominent role in inhibiting non-T cell
differentiation (macrophages, dendritic cells, NK cells) of
human primitive intrathymic progenitors, while sustaining
their expansion in response to unique interleukin 7 (IL-7)
derived signals. Therefore, Notch1 and IL-7 pathways
cooperate to amplify the pool of early T-cell progenitors
present in the human thymus. The finding that Notch1
signaling is essential to control the balance between selfrenewal
and differentiation of hematopoietic precursors is
relevant for the optimization of protocols of ex vivo
expansion of human HSCs used in regenerative medicine.
Self-renewal is also a characteristic of tumor cells. In
addition, Notch1 signaling is involved in the generation of
leukemia, particularly T cell acute lymphoblastic leukemia
(T-ALL), suggesting that tumor cells and stem cells share
common mechanisms of self-renewal. Based on gene
expression analyses, we have characterized different T-ALL
subtypes that recapitulate the sequential steps of
intrathymic development. This has allowed the identification
of a set of developmental genes whose abnormal
expression during development is critical in T-ALL
oncogenesis. Current studies focus on the understanding of
the differential mechanisms that control self-renewal of stem
cells and leukemic cells.
Garcia-Peydro, M., de Yebenes, V.G. and Toribio, M.L. (2006). Notch1
and IL-7 receptor interplay maintains proliferation of human thymic
progenitors while suppressing non-T cell fates.
J. Immunol. 177, 3711-3720.
Tesis doctorales
Doctoral Theses
María de las Nieves Navarro Lobato. (2006). Función de la cadena
pTα en la regulación de la expresión en membrana y señalización
del complejo pre-TCR humano. Sobresaliente cum laude.
CBM 2005/2006
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Figura 1. Notch1 inhibe la diferenciación de los progenitores linfomieloides
intratímicos humanos en células no-T.
Figure 1. Notch1 signaling inhibits non-T cell differentiation of human lymphomyeloid
intrathymic precursors.
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