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Jefe de Línea / Group Leader: María Luisa Toribio García Desarrollo del sistema linfohematopoyético humano Development of the human lymphohematopoietic system C15 Publicaciones Publications Resumen de investigación Research summary Soulier, J., Clappier, E., Cayuela, J.M., Regnault, A., Garcia-Peydro, M., Dombret, H., Baruchel, A., Toribio, M.L. and Sigaux, F. (2005). HOXA genes are included in genetic and biologic networks defining human acute T-cell leukemia (T-ALL). Blood. 106, 274-286. Personal Científico / Scientific Staff: Virginia García de Yébenes Marina García Peydró Patricia Fuentes Villarejo Sara Pérez Luz Becarios Predoctorales / Predoctoral Fellows: María de las Nieves Navarro Lobato Enrique Martín Gayo Sara González García Técnicos de Investigación / Technical Assistance: Juan Alcain Sánchez Inmunología y Virología Immunology and Virology El interés general de nuestro grupo es el entendimiento de las bases moleculares y celulares que determinan la generación del sistema hematolinfoide a partir de progenitores multipotenciales hematopoyéticos (HSC). Las HSCs son células troncales con capacidad de auto-renovarse y de generar los diferentes tipos celulares del sistema sanguíneo. Durante los dos últimos años, nuestro estudio se ha centrado en la contribución de la vía de señalización de Notch1 a ambos procesos. Utilizando modelos in vitro de activación constitutiva o inducida por ligando, hemos demostrado que Notch1 ejerce una función esencial inhibiendo la diferenciación de los progenitores multipotenciales presentes en el timo humano en distintos linajes celulares (macrófagos, células dendríticas y células NK), y permitiendo, simultáneamente, su mantenimiento y auto-renovación en respuesta a señales locales (interleuquina 7, IL7). Por tanto, las vías de Notch y de IL-7 cooperan para amplificar la población de progenitores con potencial linfoide T presente en el timo. La demostración de que la señalización por Notch1 es esencial para el control del balance entre autorenovación y diferenciación de los progenitores hematopoyéticos proporciona una información relevante para la optimización de protocolos de expansión ex vivo de HSCs humanas de aplicación en terapias regenerativas. La capacidad de auto-renovación es también una característica de las células tumorales. Además, la señalización por Notch se ha implicado en la generación de leucemias, en concreto de leucemias linfoblásticas agudas T (T-ALL), lo que sugiere que las células tumorales y las células troncales comparten mecanismos moleculares de auto-renovación. Mediante estudios de expresión genética se han caracterizado distintos subtipos de T-ALL que recapitulan los patrones genéticos de sucesivos estadios madurativos intratímicos. Ello ha permitido identificar un grupo de genes cuya desregulación durante el desarrollo intratímico es un evento critico en la oncogénesis de la T- ALL. Nuestros estudios actuales están dirigidos a entender los mecanismos diferenciales que determinan la autorenovación de las células tronco hematopoyéticas y de las células leucémicas. Our main interest is the study of the cellular and molecular bases that control the generation of the hematolymphoid system from multipotent hematopoietic progenitors (HSC). HSCs have the potential to self-renew and to generate all blood cell types. During the last two years, our research has focused on the understanding of the role that the Notch signaling pathway plays in both processes. By using in vitro differentiation assays and both constitutive and liganddependent Notch1 activation, we showed that Notch1 signaling plays a prominent role in inhibiting non-T cell differentiation (macrophages, dendritic cells, NK cells) of human primitive intrathymic progenitors, while sustaining their expansion in response to unique interleukin 7 (IL-7) derived signals. Therefore, Notch1 and IL-7 pathways cooperate to amplify the pool of early T-cell progenitors present in the human thymus. The finding that Notch1 signaling is essential to control the balance between selfrenewal and differentiation of hematopoietic precursors is relevant for the optimization of protocols of ex vivo expansion of human HSCs used in regenerative medicine. Self-renewal is also a characteristic of tumor cells. In addition, Notch1 signaling is involved in the generation of leukemia, particularly T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), suggesting that tumor cells and stem cells share common mechanisms of self-renewal. Based on gene expression analyses, we have characterized different T-ALL subtypes that recapitulate the sequential steps of intrathymic development. This has allowed the identification of a set of developmental genes whose abnormal expression during development is critical in T-ALL oncogenesis. Current studies focus on the understanding of the differential mechanisms that control self-renewal of stem cells and leukemic cells. Garcia-Peydro, M., de Yebenes, V.G. and Toribio, M.L. (2006). Notch1 and IL-7 receptor interplay maintains proliferation of human thymic progenitors while suppressing non-T cell fates. J. Immunol. 177, 3711-3720. Tesis doctorales Doctoral Theses María de las Nieves Navarro Lobato. (2006). Función de la cadena pTα en la regulación de la expresión en membrana y señalización del complejo pre-TCR humano. Sobresaliente cum laude. CBM 2005/2006 84 Figura 1. Notch1 inhibe la diferenciación de los progenitores linfomieloides intratímicos humanos en células no-T. Figure 1. Notch1 signaling inhibits non-T cell differentiation of human lymphomyeloid intrathymic precursors. 85
DNeurobiología Neurobiology Localización nuclear de huntingtintina mutada en células que no están en división. Nuclear Localization of N-terminal mutant huntingtin in non-dividing cells. D1 / 88 Neurotransportadores de glicina: estructura molecular, biogénesis y regulación Glycine nuerotransporters: molecular structure, biogenesis and regulation Carmen Aragón D9 / 104 Neurotransmisión y desarrollo Neutransmission and development Galo Ramírez D2 / 90 Función de las proteínas microtubulares en neuronas Function of microtubular proteins in neurons Jesús Ávila de Grado D10 / 106 Señalización mitocrondrial del calcio y señalización de insulina/leptina en envejecimiento Calcium signalling in mitrochondria and insulin/leptin signalling during ageing Jorgina Satrústegui D3 / 92 D4 / 94 Reparación neuronal y terapia molecular en neurodegeneración. Ataxias espinocerebelosas Neuronal repair and molecular therapy in neurodegeneration. Spinocerebellar ataxias Javier Díaz Nido Bases moleculares de la plasticidad neuronal Molecular bases of neuronal plasticity F. Javier Díez Guerra D11 / 108 D12 / 110 Patología molecular de la enfermedad de Alzheimer Molecular pathology of Alzheimer’s disease Fernando Valdivieso Mecanismos moleculares de neurodegeneración y regeneración Molecular mechanism of neurodegeneration and regeneration Francisco Wandosell D5 / 96 Biología molecular de transportadores de sinapsis glutamatérgicas Molecular biology of the transporters in glutamatergic synapses Cecilio Giménez D6 / 98 Enfermedad de Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas Huntington’s disease and other neurodegenerative disorders José Javier Lucas D7 / 100 Biología de células troncales neurales humanas. Potencial para reposición celular y terapia génica en neurodegeneración Biology of human neural stem cells. Potential for cell and gene therapy in neurodegeneration Alberto Martínez Serrano D8 / 102 Mecanismos de señalización y regulación de receptores acoplados a proteínas G G protein-coupled receptors signaling and regulatory mechanisms Federico Mayor
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