14. Oncología - Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria

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1186 FARMACIA HOSPITALARIA4.7.6. Terapia génicaEn el avance de los conocimientos de las basesbiológicas y bioquímicas que subyacen en la etiopatogeniadel cáncer ha quedado establecida la consideraciónde que las alteraciones genéticas parecen desempeñarun papel esencial en la oncogénesis. El cánceres el resultado de una mutación o una pérdida de materialgenético dentro de las células, por lo que la terapiagénica puede constituir una buena modalidad terapéuticapara corregir defectos genéticos o paraconferir nuevas propiedades genéticas a las células (41) .La utilidad clínica de la terapia génica es fuertementedependiente de los avances en la tecnología delos vectores de transferencia génica y del desarrollo dela seguridad, eficiencia y flexibilidad de los sistemas detransporte actuales de genes y del mantenimiento de laexpresión del gen de interés.Actualmente constituye una modalidad terapéuticaen desarrollo y con gran futuro potencial. Las diferentesestrategias aplicadas en los ensayos clínicos realizadosen la terapia génica del cáncer son (42) :4.7.6.1. Modificación genética de la respuestainmuneInmunización activaModificación de las células tumorales con genesque aumentan la inmunogenicidad tumoral: inmunizacióndel paciente con células tumorales modificadaspor la introducción de genes de citoquinas (IL-2,GM-CSF) o moléculas coestimuladoras (molécula B-7), mediante transferencia ex vivo o in vivo.Inmunización con antígenos codificados por genesdel tumor: vacunas tumorales recombinantes.Modificación genética de las célulasinmunes efectorasAumento de la supervivencia de las células inmunes:transducción de linfocitos específicos del tumorcon el gen de la IL-2 o con el gen de su receptor paraaumentar su supervivencia in vivo.Aumento del reconocimiento tumoral: utilizaciónde genes de nuevos receptores para permitir a los linfocitosreconocer nuevas dianas en las células tumorales.Aumento de la eficacia antitumoral de las célulasinmunes: transducción de los linfocitos que infiltranel tumor con el gen del factor de necrosis tumoral(TNF) para obtener concentraciones elevadas de estacitoquina en el lugar del tumor, evitando su toxicidadsistémica.4.7.6.2. Modificación de tumores con genesque tienen efectos antitumorales directos– Genes supresores de tumores: sustitución de genessupresores de tumores mutados o deleccionadospara disminuir el crecimiento tumoral. Los genessupresores de tumores regulan el crecimiento celulary su mutación o delección puede producir un fenotipomaligno.– Oligodesoxinucleótidos antisentido y ribozimas:permiten disminuir o bloquear la expresión de losproductos de oncogenes activados.– Genes suicidas: transferencia de genes que producensustancias tóxicas para la célula porque aumentanla sensibilidad a ciertos fármacos, como el genHSV-TK, que codifica la timidina cinasa del virusherpes simple. Pueden utilizarse promotores específicostumorales para disminuir la toxicidad sistémica.– Genes con efecto antiangiogénico: transferencia degenes que codifican factores inhibidores de la angiogénesis,como la angiostatina o la endostatina.4.7.6.3. Introducción de genes en células madre hematopoyéticaspara disminuirla toxicidad de la quimioterapia– Genes de resistencia a fármacos: transducción decélulas de la médula ósea con genes de resistencia amúltiples fármacos (gen MDR) para disminuir la toxicidaddel tratamiento quimioterápico subyacente.En la actualidad, existen varios ensayos clínicos encurso que evalúan la eficacia y seguridad de la terapia génicapara el tratamiento del cáncer. En la base de datosde ensayos clínicos del NCI (14) se citan 76 ensayosclínicos ya cerrados en el tratamiento del cáncer con terapiagénica (2 de los cuales en fase III), y 14 actualmenteen curso (10 de los cuales en fase I, 1 en faseI/II, 2 en fase II y 1 en fase III). En la Tabla 8 se citanlos ensayos clínicos actuales con terapia génica en fasesII y III según dicha fuente. En nuestro país se han autorizadodesde 1994, según datos de la agencia españoladel medicamento, 9 ensayos clínicos de terapia génicaen el tratamiento del cáncer. Todos ellos investigan laeficacia y/o seguridad de un producto de terapia génicaadministrado por vía intratumoral: uno, ya cerrado, en
ONCOLOGÍA1187Tabla 8. Ensayos clínicos en curso con terapia génica en fases II o III en el tratamientodel cáncer (adaptado del NCI)Terapia génicaen investigaciónMecanismode acciónIndicaciónFases de investigaciónclínicaLeuvectin(VCL-1102)Transferencia gen IL-2en las células tumoralesCáncer de próstatalocalmente recurrenteFases I y IINeoadyuvanciaen cáncer de próstataen estadio II o IIIFase IIAd5CMV-p53 Transfección gen p53 Cáncer cavidad oralo orofaríngea en estadio III oIVFase IIAllovectin-7Transferencia gen HLA-B7Melanoma metastásicoFase IIIen asociación a QTEnsayos clínicos en fases II o III recientemente cerradosOligonucleótidoAntisentido G3139Inhibición expresióndel gen bcl-2Cáncer colorrectalrecurrente o metastásicoFases I y IISCH 58500(rAd/p53) Transfección gen p53 Cáncer de ovario epitelial enestadio III, cáncerperitoneal primarioFases II y IIIen asociación a QTAbreviaturas: QT, quimioterapia.tumores cerebrales malignos, cuatro (de ellos únicamenteuno ya cerrado) en carcinoma epidermoide decabeza y cuello, uno en carcinoma colorrectal avanzado,uno en cáncer de páncreas, uno en hepatocarcinomay uno en carcinomas digestivos avanzados.4.7.7. Vacunas tumoralesUna de las estrategias biológicas terapéuticas parael tratamiento del cáncer consiste en el desarrollode vacunas que permitan aumentar la inmunogenicidadtumoral. Las vacunas tumorales en investigación notienen como objetivo la prevención, sino el tratamientodel cáncer ya establecido. Así, el objetivo principalde una vacuna tumoral es estimular al sistema inmunitariodel paciente para atacar y destruir las célulastumorales (principalmente induciendo respuestas inmunesantitumorales de los linfocitos T que sean específicasde un antígeno o epítopo antigénico). Las vacunastumorales pueden estar formadas por célulastumorales enteras o por antígenos tumorales específicos(43) .A pesar de que todavía no se dispone de ningunavacuna tumoral autorizada para el tratamiento delcáncer, se están desarrollando varios ensayos clínicos,describiéndose en la Tabla 9 algunos de los ensayosclínicos actuales en fase III según la base de datos delNCI.5HORMONOTERAPIALa introducción de la hormonoterapia en el tratamientodel cáncer se basa en la observación clínicade que determinados tumores presentan un crecimientohormonodependiente y de que sudesarrollo puede ser frenado mediante manipulacioneshormonales. El creciente interés en la mismase basa en que:– Constituye una modalidad de tratamiento sistémicocon menor toxicidad que la quimioterapia.– Es posible determinar receptores hormonales entejido tumoral, y por tanto seleccionar los pacien-
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