Indicatori precoci di malattia in una popolazione pediatrica

Studi su modelli animali dell’obesità genetica hanno contribuito all’identificazione di singoli geni,
alcuni dei quali sono stati ritrovati anche nell’essere umano. In particolare, studi condotti sui roditori
hanno portato all’identificazione di mutazioni di singoli geni autosomici dominanti (yellow) e recessive
(obese, fat, diabetes e tubby) associate con il fenotipo obeso. Le varie mutazioni scoperte in questi
roditori influenzano la quantità di massa grassa interrompendo, a vari livelli, la cascata biochimica che
regola i meccanismi di controllo del peso corporeo.
I topi ob hanno una mutazione sul cromosoma 6 del gene ob. Questo gene codifica per la leptina, un
messaggero secreto dagli adipociti che agisce come regolatore della massa grassa, promuovendo la
spesa energetica e la riduzione dell’assunzione energetica per mezzo di uno specifico recettore
ipolatamico per la leptina (mutato nei topi Lep db e nei ratti Lep fa ). L’obesità dei topi ob è causata
dall’incapacità di sintetizzare o secernere leptina, mentre l’obesità dei topi Lep db e dei ratti Lep fa è il
risultato di un difetto nel recettore specifico per la leptina nel sistema nervoso centrale di questi
animali.
La carbossipeptidasi E è un enzima coinvolto nella sintesi dell’insulina e di alcuni pro-neuropeptidi
ipotalamici (la neurtensina e l’ormone concentrante la melanina) ed è in grado di inibire l’assunzione
di cibo. Una mutazione (mutazione fat) nel gene che codifica per la carbossipeptidasi E altera
l’attivazione di questi ormoni, promuovendo l’obesità.
Un altro difetto a livello di singolo gene che causa l’obesità nel topo è una mutazione (mutazione tub)
nel gene fosfodiesterasi-like. Il prodotto di questo gene è ampiamente espresso nell’ipotalamo. Un
difetto di questo prodotto può teoricamente promuovere l’apoptosi in cellule specifiche
dell’ipotalamo ventromediale.
Le mutazioni a carico del gene Agouti (A y , A vy , A sy , A iy ) causano l’overespressione del gene Agouti e del
suo prodotto, la proteina segnalante Agouti (ASP, Agouti signalling protein). L’espressione centrale di
ASP nei topi gialli compete con il ligando normale per il recettore della melanocortina-4. Questa
competizione distrugge il sistema che normalmente esercita un’inibizione del desiderio di mangiare,
promuovendo in questo modo l’iperfagia in questi topi.
Un altro prodotto genico che promuove la regolazione dello stimolo ad alimentarsi è stato
recentemente scoperto nei topi; si tratta del peptide CART (Cocaine and Amphetamine-Regulated
Transcript peptide). CART è un’altra molecola coinvolta nell’integrare il sistema ipotalamico che regola
la fame e la sazietà. CART è regolato dalla leptina e interagisce con il neuropeptide Y (NPY) e con altri
8