Arsenico - Ispesl

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10. MECCANISMO DI AZIONE DELL’AS COME INTERFERENTE
ENDOCRINO
L’As può agire come un potente interferente endocrino, alterando la regolazione genica tramite interazione
con i recettori degli ormoni steroidei [glucocorticoidi (GR), mineralcorticoidi (MR), progesterone
(PR) e androgeni (AR)] (Bodwell, 2006; Bodwell, 2004; Kaltreider, 2001).
Un’alterazione del metabolismo dei glucocorticoidi può avere conseguenze negative sullo sviluppo e
in ultima analisi produrre effetti avversi alla salute. Microdosi di As (0,1-1 µM) stimolano la trascrizione
ormone-mediata, mentre dosi più elevate (1-5 µM) ma non citotossiche possono determinare un
effetto soppressivo.
Utilizzando i GR come modello rappresentativo per i recettori steroidei (SRs), si è evidenziato che l’As
è in grado di alterare la regolazione della trascrizione, suggerendo che il target sia l’apparato di trascrizione
(Bodwell, 2004). Studi di mutazione genica dei GR hanno confermato che l’azione dell’As
coinvolge steps di attivazione prima del legame con il DNA e che effetti soppressivi utilizzano steps successivi
al legame con il DNA. Tali osservazioni, considerata la similarità nella risposta dei quattro recettori
degli ormoni steroidei, suggeriscono che il target degli effetti dell’As è parte dell’apparato che
regola l’espressione genica invece del recettore.
L’azione dell’interferente endocrino può esplicarsi secondo diverse modalità: 1) aumentando o riducendo
la quantità di ormone prodotta e l’attività metabolica; 2) determinando un effetto interferente
tra ormone e il legame con i recettori. Nel merito Kaltreider non ha confermato che l’As sia in grado
di interferire con il complesso ormone-recettore prima dell’entrata del complesso nel nucleo. I dati riportati
da questi autori indicano che i cambiamenti che avvengono all’interno del nucleo implicano
un’inibizione selettiva della trascrizione del DNA che in condizioni normali dovrebbe essere stimolata
dal complesso glucocorticoide-GR (Figura 14). Il meccanismo dettagliato dell’interferenza non è ancora
noto (Kaltreider, 2001).
L’As interferisce con i recettori degli estrogeni (ER), sia in vivo sia in colture cellulari. A dosi non citotossiche
(1- 50 µmol/Kg di arsenito) l’elemento sopprime fortemente la trascrizione genica ER-dipendente
del gene del 17β-estradiolo (E2) della vitellogenina II inducibile (studio condotto sul fegato
dell’embrione di pulcino). In colture cellulari, livelli non citotossici di As (0,25-3 µmol pari a circa 20-
225 ppb) inibiscono in modo significativo l’attivazione genica E2-mediata da un gene reporter ER-regolato
e di un gene GREB1 ER-regolato nella linea cellulare MCF-7 del tumore mammario.
Gli effetti dell’As sulla regolazione genica ER-dipendente sono simili a quelli di altri recettori steroidei.
Una differenza specifica è la mancanza di un aumento significativo dell’espressione genica alle dosi
più basse anche se il(i) meccanismo(i) attraverso il quale l’As altera la regolazione genica attraverso gli
ER e gli altri SRs non è a tutt’oggi conosciuto.
L’As è un interferente endocrino ma agisce con un meccanismo diverso dai composti organici con caratteristiche
di EDCs, molti dei quali agiscono come ormone mimetici e come agonisti o antagonisti
competitivi. Infatti gli studi relativi ad As e SRs indicano che l’elemento non è un agonista dell’attivazione
degli SR e non agisce come antagonista competitivo o non competitivo (Bodwell, 2006 e 2004).