Arsenico - Ispesl

11. ESPRESSIONE GENICA, POLIMORFISMI, BIOMARCATORI
E MicroRNA
La tecnologia microarrays è stata recentemente utilizzata su un modello animale (topo), per valutare
le variazioni di espressione genica e gli effetti a lungo termine dell’ingestione di dosi crescenti
di As presenti in acqua (Andrew, 2007). Tale studio ha evidenziato una variazione statisticamente
significativa di trascritti coinvolti in processi di angiogenesi, metabolismo di lipidi, trasporto di ossigeno,
apoptosi, ciclo cellulare e risposta immunitaria. L’alterazione di questi pathways è stata rilevata
anche in un modello cellulare (epatociti di ratto) unitamente alla deregolazione di recettori
ormonali e di diversi oncogeni (Chen, 2001).
Un’ulteriore ricerca, condotta sullo stesso tipo di modello sperimentale, ha invece dimostrato che
somministrando acqua contaminata da arsenito di sodio 0,01% si sviluppava iperplasia uroteliale
vescicale a distanza di 4 settimane, con accumulo di As(III) inorganico a carico del tessuto vescicale.
(Simeonova, 2000). I geni alterati erano coinvolti nei meccanismi di crescita cellulare (quali c-fos, c-
jun e EGR-1) e di blocco di GADD153 e GADD45. Si è pertanto ipotizzato che l’effetto dell’As sia in
grado di determinare un incremento proliferativo delle cellule uroepiteliali come possibile causa di
insorgenza di tumore.
Per quanto riguarda l’effetto dell’As nell’uomo, uno studio condotto su una popolazione del Bangladesh
esposta per via cronica ad acqua contaminata (Argos, 2006) ha posto in evidenza che in alcuni
soggetti erano presenti lesioni cutanee riferibili all’elemento. Dopo estrazione dell’RNA dai
linfociti di sangue periferico (soggetti con presenza e non delle citate lesioni) sono state condotte
indagini di laboratorio con la tecnica dei microarrays. I pathways alterati riguardavano lo splicing
dell’RNA, il processamento e il metabolismo dell’RNA messaggero, l’alterazione di complessi ribonucleoproteici
e dei processi di traduzione e folding proteico.
La modalità di azione dell’As è stata oggetto di recenti review (Kitchin, 2001; Rossman, 2003; Kligerman
e Tennant, 2006) che hanno sottolineato l’importanza di alcuni fattori quali la dose espositiva
e la sua durata, la valutazione del sistema biologico o cellulare e le specie arsenicali. Studi
recenti (Ahlborn, 2008) hanno dimostrato che alle dosi più elevate di As (10 ppm) si verificava una
significativa alterazione dei pathways relativi alla regolazione dell’actina nel citoscheletro, MAPK,
Jak-Stat, Tight junction, Toll-like, fosfatidilinositolo e i pathways del signalling dell’insulina.
Indicativamente 20 geni mostrano una dose risposta, includendo quelli associati alla cancerogenesi
o alla crescita tumorale tra cui ciclina D1, CLIC4, efrina A1, STAT3 e DNA metiltransferasi 3a. Dosi
uguali o inferiori a 1 ppm solo raramente erano in grado di indurre alterazioni significative dei
suddetti pathways. In tal caso, le specie arsenicali potevano contribuire alla cancerogenesi come cocancerogeni/mutageni
(ad es. esposizione a raggi UV, fumo, deficit nella dieta) (Rossman, 2002 e
2004) (Figura 12).
Sebbene alle dosi più elevate di As non siano stati correlati in passato cambiamenti trascrizionali
nei geni identificati con la cancerogenesi, l’ultimo studio citato suggerisce che essi potrebbero svolgere
un ruolo negli stadi precoci della cancerogenesi epiteliale ed essere quindi considerati po-
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