Arsenico - Ispesl

66
dell’espressione di miRNA possono determinare condizioni patologiche anche gravi; sono stati identificati
miRNA che agiscono come oncosoppressori o oncogeni. I profili di espressione dei miRNA sono
alterati nella maggior parte dei tumori umani ed è stato evidenziato come tali profili possano avere
un valore sia diagnostico che prognostico (Calin, 2005; Zhi, 2010).
Un recente studio ha valutato se l’esposizione cellulare a fattori che sono in grado di indurre anomalie
dello sviluppo o cancro possa variare anche il profilo dei miRNA (Marsit, 2006). È stato rilevato che
la mancanza di acido folico o l’esposizione ad arsenito di sodio inducevano un’aumentata espressione
di miRNA, mentre un irraggiamento con raggi non provocava alcuna alterazione. È stato dimostrato
che l’esposizione cronica ad arsenico inorganico e ai suoi metaboliti mediante somministrazione di
acqua contaminata, elevava l’insorgenza di tumore cutaneo in topi transgenici K6/ODC. Al fine di identificare
potenziali biomarcatori e i possibili meccanismi di cancerogenesi, sono stati condotti studi sui
profili di espressione genica nei citati animali previa somministrazione di 0- 0,05- 0,25 e 10 ppm di
sodio arsenito. È emerso che la carenza di acido folico amplificava negli animali gli effetti del trattamento
con As, con conseguente interferenza con la normale proliferazione e differenziazione cellulare.
Tale esperimento conferma che la carenza di acido folico rappresenta un fattore di suscettibilità
nutrizionale nella genesi del tumore cutaneo indotta da As (Nelson, 2007).
Per contribuire a chiarire i meccanismi molecolari coinvolti nell’insorgenza delle patologie correlate
all’ esposizione a xenobiotici è da verificare se le conseguenze dell’esposizione a tali sostanze possano
essere mediate da una alterazione dei livelli di espressione dei miRNA. L’identificazione di
miRNA la cui espressione sia direttamente o indirettamente influenzata dalle sostanze tossiche potrebbe
permettere di identificare nuovi meccanismi molecolari coinvolti nella patogenicità degli xenobiotici
e futuri biomarkers.
Nell’ambito del Progetto Strategico finanziato dal Ministero della Salute di cui sopra, è stato quindi
intrapreso dall’ISPESL uno studio per comprendere le funzioni regolative di miRNA maggiormente
espressi in seguito ad esposizione all’arsenico, nella modulazione della traduzione di specifici mRNA
bersaglio mediante utilizzo della tecnologia dei microarray.
Tale progetto di ricerca, condotto sulle linee cellulari HEK-293 e Jurkat, ci ha permesso di studiare la
deregolazione dei microRNA dopo esposizione ad arsenico. Nelle stesse condizioni infatti, sono stati
trovati upregolati alcuni microRNA, quali il miR-222, miR-638 e miR-663 che sono risultati essere upregolati
in alcune condizioni di stress e riportati in uno studio recente (Gilad S, 2008). Questo studio ha
analizzato la variazione di microRNA dopo irraggiamento, trattamento con acqua ossigenata o etoposide.
Tutti e tre gli stimoli ossidativi hanno portato all’upregolazione del miR-638 che è risultato
upregolato anche nelle nostre condizioni. Il fatto che anche il trattamento con arsenito di sodio porti
all’upregolazione di questo microRNA, conferma ancora una volta che i processi di stress ossidativo
sono alla base del meccanismo di esposizione a questo xenobiotico. Un altro studio ha evidenziato
come l’interazione tra miRNA e target, che porta alla repressione post-trascrizionale del gene, possa
essere facilmente soppressa in particolari condizioni di stress ossidativo tra cui anche l’esposizione ad
arsenito di sodio 0,1 mM (Bhattacharyya, 2006). Tale osservazione, se confermata anche in vivo, complicherebbe
ulteriormente la comprensione dei meccanismi di azione di questo interferente.