Il Giornale dei Biologi - N. 3

ECM
Tabella 1. Targets delle principali classi di antibiotici.
Tabella 2. Esempi di resistenza intrinseca in alcune classi di microrganismi.
Tabella 3. Principali differenze tra la resistenza acquisita cromosomica ed extra-cromosomica.
tico, come avviene ad esempio per Mycoplasma spp. in quanto
privi di parete cellulare e pertanto insensibili agli antibiotici
β-lattamici e glicopeptidici [5] (Tabella 1 e Tabella 2); e ii. alla
struttura della parete cellulare o della membrana citoplasmatica
di un microrganismo impermeabile ad una determinata classe
di antibiotici (Tabella 2) [6].
La resistenza acquisita è invece il risultato di una selezione
clonale generata dalla pressione selettiva esercitata dal farmaco
antimicrobico stesso, la specie batterica trova così il modo di
adattarsi alla presenza dell’agente antibiotico (Figura 2), e l’intervallo
di tempo che intercorre tra l’introduzione del farmaco
in terapia e lo sviluppo di resistenza è inversamente proporzionale
alla frequenza d’uso ed al perdurare
nell’ambiente dell’antibiotico.
La resistenza può essere acquisita mediante
una mutazione genomica e, quindi, essere
trasmessa verticalmente alle cellule figlie
(in tal caso si parla di meccanismo cromosomale).
Più comunemente la resistenza viene
acquisita mediante il trasferimento orizzontale
di fattori genetici di resistenza (inclusi
trasposoni) da una cellula donatrice mediante
meccanismi di: i. trasformazione; ii. coniugazione;
e iii. trasduzione (Figura 3) [7]. La
resistenza acquisita per trasferimento orizzontale
si diffonde facilmente e rapidamente
sia per moltiplicazione del ceppo resistente
che per ulteriori scambi di materiale genetico
tra il ceppo resistente e altri ceppi suscettibili
(meccanismo extra-cromosomale).
La resistenza cromosomica costituisce solo il
10-15% di tutte le resistenze acquisite (bassa
frequenza di insorgenza) e si realizza tramite
un’alterazione mutazionale spontanea dell’informazione
genetica cromosomica. L’antibiotico
esercita un’azione selettiva cioè seleziona
i mutanti resistenti (Figura 2), inibendo le cellule
sensibili, tuttavia non è ben chiaro se tali
mutazioni siano una conseguenza dell’esposizione
al farmaco, o piuttosto siano eventi casuali
che conferiscono un vantaggio alle cellule
dopo esposizione al farmaco. Tale forma di
resistenza può essere: i. “one-step”, ovvero, è
sufficiente una sola mutazione per determinare
la comparsa di ceppi totalmente resistenti
[ad esempio l’insorgenza di resistenza verso
la Rifampicina dovuta ad un’unica mutazione
puntiforme nel gene codificante la sub-unita
β della RNA polimerasi batterica che perde
così affinità verso il farmaco (Tabella 1)]; e ii.
“multi-step”, ovvero, sono necessarie più mutazioni
perché possa instaurarsi la resistenza
(ad esempio contro macrolidi e cloramfenicolo)
(Tabella 3).
La resistenza extra-cromosomica è invece
un meccanismo ad alta frequenza di insorgenza
poiché costituisce il 90% di tutte le resistenze
e si origina, dunque, per acquisizione
di nuova informazione genetica che deriva da
microrganismi donatori mediante meccanismi di scambio genetico
orizzontale, e può frequentemente avvenire anche tra microrganismi
appartenenti a specie batteriche differenti. Molto
spesso riguarda più antibiotici contemporaneamente conferendo
in tal modo un fenotipo multi-resistente alla cellula ricevente
(Tabella 3).
I meccanismi di resistenza antimicrobica rientrano in quattro
categorie principali: i. modifica della permeabilità cellulare
(limitazione nell’assorbimento del farmaco); ii. modifica del
bersaglio (modifica del sito di attacco del farmaco); iii. inattivazione
della molecola antimicrobica; e iv. efflusso attivo della
molecola [6]. A causa delle differenze nella struttura esterna
80 Il Giornale dei Biologi | Marzo 2020