Скачать в формате PDF - Клиническая больница № 51

Вестник Клинической больницы №51 стр. 40 Вестник Клинической больницы №51 стр. 41
Рис. 1. Мутации пяти генов являются причиной
развития ювенильной формы болезни Паркинсона,
включая мутацию гена альфа-синуклеина
[www.bio349.biota.utoronto.ca].
в 2-2,5 раза, при заболевании двух родственников
– риск возрастает более чем в 10 раз. Если у
одного из сибсов выявляется БП, то генетический
риск увеличивается еще в 4 – 5 раз [3].
С позиции зарубежных исследований, убедительно
показано, что БП можно рассматривать
и как моногенное наследственное заболевание,
обусловленное мутациями генов SNCA, LRRK2,
PRKN, DJ1, PINK1 и ATP13A2 [4], и как заболевание
с наследственной предрасположенностью
(мультифакториальная патология), при котором в
развитии симптомов играет роль один или комбинация
нескольких генов, расположенных на разных
хромосомах, а клинические особенности заболевания
зависят от действия внешнесредовых
факторов (контакт с гербицидами и пестицидами,
воздействие тяжелых металлов и др.), как пусковых
или модифицирующих факторов риска БП.
Мутация гена, расположенного на хромосоме
4q21-22, кодирующего белок альфа-синуклеин, обуславливает
развитие наследственной формы БП
с аутосомно-доминантным типом наследования
(рис. 1). Мультипликация генного локуса PARK1
увеличивает экспрессию альфа-синуклеина и вызывает
БП. Таким образом, повышение экспрессии
альфа-синуклеина токсично. A.R. Winslow и соавт.
показали, что повышение выработки альфа-синуклеина
ослабляет макроаутофагию клеток млекопитающих
и трансгенных мышей, блокируя Rab1a.
Повышение экспрессии Rab1a устраняет дефект
аутофагии, вызванный альфа-синуклеином. Нарушение
аутофагии повышенной экспрессией
альфа-синуклеина нарушает функцию Rab1a, вызывает
мислокатализацию, аутофагию белка Atg9
и уменьшает формирование омегасом. Показано
участие Rab1a, альфа-синуклеина и Atg9 в формировании
омегасом [5]. Также показано ингибирующее
влияние альфа-синуклеина на мембранное
слияние. Слияние мембран является важным биологическим
процессом, включая поддержание базовой
клеточной организации у эукариот. Событие
слияния пузырька осуществляется множественными
скоординированными ступенями, такими как
нахождение цели, связывание с нею, первичный
и финальный запуск события слияния. Согласно
имеющейся модели, пузырьки, захваченные с помощью
Rab белков или других факторов, подтаскиваются
к белкам SNARE. Сборка стержневого комплекса
SNARE затем направляет две мембраны
навстречу друг к другу и создает соответствующее
искривление и натяжение мембран. Когда мембраны
достаточно сближены, происходит полуслияние
в результате слияния отверстий пор и их
расширения, затем следует полное слияние мембран
[6]. F. Kamp и соавт. (2010) на культуре клеток
Caenorhabditis elegans (свободноживущая нематода)
с повышенной выработкой альфа-синуклеина
показали, что он связывается с митохондриями и
приводит к митохондриальной фрагментации, а
также может смещать динамическое морфологическое
равновесие митохондрий к уменьшенному
слиянию за счет его уникального мембранного
взаимодействия. Наконец, митохондриальная
фрагментация, вызванная экспрессией альфа-синуклеина,
возобновляется коэкспрессией PINK1,
паркина или DJ-1, но не БП-ассоциированными
мутациями гена PINK1 G309D, гена паркина Δ1-79
или гена DJ-1 C106A [7]. Мутации в гене альфасинуклеина
(А53Т, А30Р) сопровождаются нарушением
стабильности центральной части белковой
молекулы, изменением ее пространственной
организации и формированием бета-складчатых
слоев, способных аггрегировать с другими аналогичными
молекулами с образованием мультимолекулярных
фибрилл.
Альфа-синуклеин является основным компонентом
телец Леви. Нарушение процессинга данного
белка является центральным звеном молекулярного
патогенетического каскада, ведущего
к накоплению в клетке нерастворимых белковых
комплексов и прогрессирующей дегенерации соответствующей
популяции нейронов при БП [8].
Мутации генного локуса PARK2 связаны с развитием
ювенильной БП с аутосомно-рецессивным
типом наследования, болезни Альцгеймера,
рака, сахарного диабета [9]. В 1998 году был
идентифицирован основной ген аутосомно-рецессивной
ювенильной БП в хромосомной области
6q25.2-27, содержащий 12 экзонов, и кодирующий
белок паркин, локализованный в комплексе
Гольджи и цитозоле нейронов подкорковых ядер
головного мозга. Наибольшая концентрация паркина
обнаружена в пигментных клетках компактной
зоны черной субстанции. Паркин обладает
свойствами убиквитин-лигазы и играет ключевую
роль в клеточной деградации аномальных белков.
Мутации в гене паркина ведут к нарушению
функций данного фермента в черной субстанции
и стриатуме, что сопровождается накоплением
аномальных белковых субстратов в клетке, индукцией
апоптоза и гибелью нейронов [10]. D.M.
Kay и соавт. (2010) провели общепопуляционное
генетическое исследование с целью изучения
роли гетерозиготной мутации гена PARK2 на
развитие БП. В исследование вошли 1686 неврологически
здоровых людей и 2091 пациентов,
страдающих БП. Авторы изучили ген PARK2 на
наличие в нем делеции, мультипликации, изменения
порядка чередования нуклеотидов (экспансии
нуклеотидных повторов). Гетерозиготная
мутация в виде изменения порядка чередования
нуклеотидов (экспансия нуклеотидных повторов
в гене PARK2) была выявлена у 0,95% исследуемых
из группы контроля и 0,86% среди пациентов
с БП. Установлено, что изменение порядка
чередования нуклеотидов у пациентов из группы
контроля располагалось в экзонах 1-4, а у пациентов
с БП в экзонах 2-9. По мнению исследователей,
в настоящее время нет убедительных
данных о влиянии гетерозиготной мутации гена
PARK2 на развитие БП [11].
Однако, по мнению других авторов, носительство
мутации гена PRKN даже на одной хромосоме
иногда может сопровождаться развитием
аутосомно-доминантной формы БП по механизму
гаплонедостаточности, что подтверждено с помощью
использования позитронно-эмиссионной томографии
(ПЭТ) головного мозга. Также наличие
единственной гетерозиготной мутации гена PRKN
Рис. 2. Родословные семей с мутациями гена LRRK2. Закрашенные символы – клинически симптомные
члены семей с болезнью Паркинсона. Знаком «+» обозначены члены семей, которым проведено молекулярногенетическое
тестирование: «m» (mutation) - обозначены носители мутации гена LRRK2, «wt» (wild type) –
носители нормального гена LRRK2 [Berg D. et al., 2005].