Скачать в формате PDF - Клиническая больница № 51

Вестник Клинической больницы №51 стр. 78 Вестник Клинической больницы №51 стр. 79
натриевой соли ВК. Реже диагностируется гипонатриемия
(вторичное проявление синдрома нарушения
секреции антидиуретического гормона),
которая описана только в исследованиях ВК in
vitro. Возможно выявление как гипо-, так и гиперфосфатемии.
Колебания уровня глюкозы крови
ассоциированы с нарушением функции поджелудочной
железы на фоне хронической интоксикации
ПВК. Показан биохимический скрининг состояния
ферментативной функции печени. Полезен
мониторинг состояния гемостаза, включая исследование
уровня растворимых фибриномерных
комплексов, протромбинового времени и международного
нормализованного отношения (МНО), а
также исследование газов крови, уровня липазы,
гормонального статуса и тестов на беременность
(у женщин фертильного возраста). В редких случаях,
на фоне хронической интоксикации ПВК,
развивается нелактатный метаболический ацидоз
(при уровне ВК в сыворотке крови более 450 мкг/
мл). Оценка осмолярности крови может быть использоваться,
так как небольшой размер молекулы
ВК может теоретически способствовать повышению
осмолярного давления при повышении ее
концентрации в сыворотке крови более 1000 мкг/
мл.
Нейрофизиологический метод диагностики интоксикации
ПВК - электроэнцефалография, позволяющая
зарегистрировать как нарастание мощности
эпилептиформной активности и аггравацию
эпилептических припадков, так и смещение пиковой
спектральной мощности альфа-ритма в сторону
тета-ритма (маркер развития энцефалопатии и
когнитивных нарушений). Редукция альфа-ритма
и нарастание медленно-волновой активности
(тета- и дельта-ритмов) - маркеры развития отека
мозга. О риске развития нарушений сердечного
ритма и проводимости на фоне хронической интоксикации
ПВК следует помнить, несмотря на то,
что в целом, ВК, может быть использована и в качестве
антиаритмического средства при желудочковой
экстрасистолии, но только в дозировках, не
превышающих терапевтического референсного
коридора в крови.
Лечение хронической интоксикации при
приеме препаратов вальпроевой кислоты.
Мероприятия на догоспитальном этапе:
1. Устранить развитие жизнеугрожающих состояний
(купирование эпилептического приступа
или статуса, купирование пароксизмального расстройства
сердечного ритма).
2. Обеспечить доступ к свежему воздуху (открыть
форточку, расстегнуть или снять стесняющую
одежду, в ряде случаев использовать кислородотерапию,
а по прибытии службы скорой медицинской
помощи - заинтубировать больного при развитии
острой дыхательной недостаточности).
3. Установить внутривенный катетер для
проведения инфузионной терапии в кубитальную
вену или реже в подключичную вену, в виду высокого
риска развития неконтролируемой артериальной
гипотензии на фоне выраженного ВКиндуцированного
интоксикационного синдрома.
4. Собрать информацию о возможности
передозировки ПВК как со слов пациента (если
пациент в сознании), так и со слов его родственников,
друзей или коллег (по мере возможности),
при этом следует уточнить количество принятых
или применяемых ПВК, включая разовую и суточную
дозы, торговое название лекарственного
препарата и его дозу в 1 таблетке или капсуле,
последнюю дату и время приема ПВК и т.д. Флаконы,
блистеры или пакетики должны быть по возможности
доставлены в стационар для проведения
экспертизы.
5. Провести скрининг-контроль уровня сахара
в крови (прикроватный тест) или болюсно ввести
внутривенно 10-20 мл декстрозы, если прикроватное
тестирование уровня сахара в крови
провести технически невозможно.
6. Если пациент находится в сопоре или коме,
и у него выявлены клинические признаки развития
дыхательной недостаточности (поверхностное
дыхание, небольшая экскурсия грудной клетки),
следует использовать парентеральный раствор
налоксона в/в медленно в течение 2–3 мин, в/м
или п/к, начальная доза – 0,4 мг, при необходимости
препарат вводится повторно с интервалами
3–5 мин до появления сознания и восстановления
спонтанного дыхания, максимальная суточная
доза – 10 мг; детям (начальная доза) –0,005–0,01
мг/кг.
Госпитальный этап (палата интенсивной
терапии или реанимационное отделение круглосуточного
стационара):
1. Мероприятия по обеспечению поддержки
жизненно важных функций дыхания и кровообращения
(санация верхних дыхательных путей, респираторная
поддержка, внутривенная инфузия
жидкостей).
2. В случае развития дыхательной и
сердечно-легочной недостаточности – ИВЛ, дефибрилляция,
циркуляторная поддержка и другие
реанимационные мероприятия.
3. Дезинтоксикационная терапия: в случае
сохранения глотания применяется древесный активированный
уголь, который достаточно эффективен
(оптимальное отношение дозы древесного
угля к токсину 10:1) даже спустя 1-2 часа после
приема ПВК, особенно лекарственных форм с
замедленным высвобождением. Промывание кишечника
(очистительная или сифонная клизма)
может быть полезна только в случае одномоментного
разового приема высокой дозы ПВК с замедленным
высвобождением.
4. Мероприятия по выведению ВК из организма
пациента: проведение гемодиализа и гемоперфузии,
которые уменьшают период полувыведения
ВК, удаляют ее токсичные метаболиты
(3-ОН-VPA, 4-ene-VPA, 4-OH-VPA, 5-OH-VPA, аммиак).
Рекомендуется последовательное проведение
гемотрансфузии и гемодиализа, что позволяет
уменьшить период полужизни (полураспада)
ВК с 13 ч до 1,7 ч во время проведения гемодиализа
[25]. Восстановление уровня сознания, купирование
поведенческих и когнитивных нарушений
отмечается в течение 20-22 ч после проведения
такого протокола лечения, но четкие критерии
для начала гемодиализа на сегодняшний день не
установлены [20]. Гемодиализ противопоказан в
случае нестабильной гемодинамики, неустойчивого
метаболического ацидоза, резистентного к
проведению инфузионной терапии. Другие авторы
считают, что гемодиализ необходимо начинать
до начала дезинтоксикационной терапии [13]. Гемодиализ
показан при достижении уровня ВК в
сыворотке более 850-1000 мкг/мл, поскольку такой
уровень ассоциируется с высоким риском летальных
исходов [14].
5. Применение налоксона парентерально в
больших дозах (до 30 мг/сут) может применяться
при сопорозном и коматозном состоянии на
фоне передозировки ПВК, поскольку в данных
случаях налоксон действует как антагонист по
отношению к опиатным рецепторам ВК [26], но
данные об эффективности налоксона при развитии
ВК-индуцированной комы противоречивы. В
ряде клинических случаев при назначении лишь
двух доз налоксона пациенты выходили из комы
при уровне ВК в крови более 400 мкг/л. В других
клинических случаях при серьезных интоксикациях
ВК с подъемом ее уровня в крови до 850 мкг/л
применение налоксона было не эффективно.
6. Применение препаратов L-карнитина
клинически обоснованно. L-карнитин – активная
форма карнитина, важный кофактор β-окисления
жирных кислот в митохондриях гепатоцитов [21].
Назначение L-карнитина показано при гипераммонемии,
гипераммонемической энцефалопатии,
печеночной недостаточности, цитотоксическом
отеке головного мозга [12]. Применение
L-карнитина повышает уровень β-окисления токсичных
метаболитов ВК, способствует снижению
их уровня в крови и в моче по мере нормализации
уровня карнитина [7]. Восполнение уровня
карнитина полезно и с профилактической целью
при длительном приеме ПВК, так как это снижает
риск развития ВК-индуцированных токсических
поражений печени [18]. Разовая и суточная дозы
L-карнитина не уточнены и подбираются индивидуально,
исходя из конкретной клинической ситуации.
Большинство авторов придерживаются
мнения, что L-карнитин следует назначать всем
пациентам с хронической интоксикацией ПВК
(даже без признаков нарушения ферментативной
функции печени по данным биохимического скрининга
и без гипераммонемии).
7. В стандарты медицинской помощи при
хронической интоксикации ПВК должны входить
консультации невролога, медицинского психолога,
нефролога, нейрохирурга, реаниматолога и
токсиколога (в тяжелых случаях) [15], психиатра (с
целью выявления возможной предрасположенности
к суициду или для решения вопроса о стойком
нарушении дееспособности с психиатрической
точки зрения).
После стабилизации состояния пациент переводится
на долечивание в неврологический
стационар (или, при его отсутствии - в терапевтическое
отделение), затем - на дальнейшее
амбулаторное лечение с оформлением листа
временной нетрудоспособности под наблюдение
невролога. В зависимости от тяжести состояния
пациента (по показаниям) проводится замена
АЭП или доза ПВК снижается под жестким динамическим
контролем уровня ВК в сыворотке
крови. Прогноз хронической интоксикации ВК зависти
от длительности и тяжести интоксикационного
синдрома, дозы ПВК, сроков проведения дезинтоксикационной
терапии и стратегии терапии
в амбулаторных и госпитальных условиях, а так
же от характера дальнейшего поддерживающего
лечения.
Список литературы:
1. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие/
Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. – М.: ГЭОТАР-Медиа,
2007. – 248 с.
2. Пилюгина М.С. Пути метаболизма препаратов вальпроевой
кислоты и карбамазепина // Вестник Клинической
больницы №51. - 2010. -Т.3, №10.- С.52-55.
3. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В. и соавт.
Случай аггравации эпилептических припадков на
фоне применения вальпроевой кислоты у семилетнего
ребенка — гомозиготного носителя минорного аллеля
CYP2C9*2 гена, кодирующего изофермент цитохрома
Р450 2С9 // Лекарственные средства. - 2011. - №1(1).-
С.56-59.
4. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В. и
соавт. Структура и частота встречаемости нежелательных
лекарственных реакций на фоне приема противоэпилептических
препаратов у женщин, больных
эпилепсией// Проблемы женского здоровья. – 2011.
- № 2, Т.6. – С. 22-26.
5. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В. и
соавт. Частота встречаемости нежелательных лекарственных
реакций на фоне приема антиконвульсантов
у больных эпилепсией // Клиническая фармакология и
терапия. - 2010. - №6.- С.180-184.
6. Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., Дмитренко Д.В.
Стратификация больных эпилепсией по группам риска
развития нежелательных лекарственных явлений на
фоне приема препаратов вальпроевой кислоты // Заместитель
главного врача: лечебная работа и медицинская
экспертиза.- №7.- 2011.- С.50-61.
7. Caraccio T.R., Mofenson H.C. Carnitine// J. Toxicol.
Clin.Toxicol. – 2003. – V. 41(6). - P. 901-902.
8. Eyer F., Felgenhauer N., Gempel K. et al. Acute
valproate poisoning: pharmacokinetics, alteration in fatty
acid metabolism, and changes during therapy// J. Clin.
Psychopharmacol. – 2005. – V. 25(4). - P. 376-380.