Скачать в формате PDF - Клиническая больница № 51

Вестник Клинической больницы №51 стр. 44 Вестник Клинической больницы №51 стр. 45
ной системы в развитии БП и открывает новые горизонты
для лечения этого заболевания [24].
J. Peng и соавт. (2010) показали существенное
влияние экологических факторов на развитие как
спорадической формы БП, так и семейных (моногенных)
форм заболевания. Они изучили влияние
гербицидов, используемых для уничтожения посадок
марихуаны, на развитие спорадической формы
БП, используя животную модель. Показано, что
мыши, имеющие мутацию А53Т в гене альфа-синуклеина
человека, более восприимчивы к гербициду,
чем здоровые мыши. Также показано, что использование
антиокислителя ЕUК-189 уменьшает
скорость нейродегенеративного процесса [25].
Есть мнение, что сварка может ускорять дебют
БП. В процессе сварки образуются сложные металлические
аэрозоли, ингаляция которых связана с
неблагоприятным воздействием на здоровье сварщиков.
K. Sriram и соавт. (2010) на примере лабораторных
крыс подтвердили дофаминергическую
нейротоксичность марганца сварочного дыма. Чтобы
объяснить молекулярные механизмы развития
БП, авторы исследовали ассоциированные с БП
гены и митохондриальную функцию. Накопление
марганца вызывало ухудшение митохондриальной
функции и потерю гидроксилазы тирозина - белка,
являющегося индикатором дофаминергического
нарушения, что являлось следствием измененной
экспрессии генов паркина (PARK2), Uchl1 (PARK5)
и Dj1 (PARK7). Также соединения хлорида марганца
(MnCl) вызвали обширную потерю тирозингидроксилазы
в митохондриальных электронных
транспортных цепях стриатума и белка PRKN [26].
Как известно, синдром ломкой Х-хромосомы
с умственной отсталостью (мутация гена FMR1)
наиболее распространен среди мужского населения,
страдающего паркинсонизмом. Авторы исследовали
влияние этих аллелей на развитие БП.
Установлено, что двигательный дефект и когнитивное
снижение при БП коррелировали с количеством
повторений гуанина и повышением уровня
цитохрома С1 матричной РНК в лейкоцитах крови.
Также выявлено снижение уровня никотинамидадениндинуклеотида.
Таким образом, небольшая
экспансия гуанина в аллели гена FMR1 приводит
к митохондриальной дисфункции и, соответственно,
к прогрессированию нейродегенерации, играя
существенную роль в развитии фенотипа БП [27].
J.M. Kim и соавт. (2010) показали роль мутации
генов белков JMG2385R (rs34778348) и R1628P
(rs33949390), богатых лейцином повторной киназы
2 (LRRK2, PARK8), в развитии спорадической формы
БП среди китайского и японского населения. В
исследование были включены 923 пациента с БП
и 422 здоровых лиц. Полиморфизм гена LRRK2
G2385R был обнаружен у 82 пациентов с БП (8.9 %
- гомозигота и 80% гетерозигота) и у 21 человека из
группы контроля (5.0 %, - все гетерозиготы). Частота
встречаемости мутаций гена LRRK2 G2385R среди
больных БП была значительно выше, чем в группе
контроля. Гендерные различия между здоровыми
носителями мутации G2385R и пациентами с БП,
не имеющими исследуемую мутацию, а также разница
среднего возраста начала заболевания, не выявлены.
Мутация гена LRRK2 (R1628P аллельный
вариант) встречалась значительно реже (0,78 % у
больных БП, 0,26 % в группе контроля) [28].
Таким образом, генетические исследования БП в
Российской Федерации и за рубежом продолжаются
и бурно развиваются. Роль наследственности в
патогенезе БП несомненна, однако мутации отдельных
генов нуждаются в дальнейшем изучении.
Список литературы:
1. Шнайдер Н.А., Мельников Г.Я., Сапронова М.Р.,
Волков С.Н. Эпидемиология болезни Паркинсона и
синдрома Паркинсонизма в зарубежных странах //
Вестник НГУ. 2010. Том №8. Вып. №3. С. 217-225
2. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Попов Г.Р., Павлов
Н.А.,Додель Р., Винтер Я., Ортель В.Г. Качество жизни
и экономические аспекты при болезни Паркинсона //
Болезни движений: медицинские и социальные аспекты:
материалы международной научной конференции
- Москва: АПК и ППРО, 2010. С. 37-41
3. Левин О.С., Лавров А.Ю., Шиндряева Н.Н., Докладина
Л.В., Датиева В.К. Эпидемиология болезни
Паркинсона // Болезни движений: медицинские и социальные
аспекты: материалы международной научной
конференции - Москва: АПК и ППРО, 2010. С. 23-29
4. Bekris L.M., Mata I.F., Zabetian C.P. The genetics of
Parkinson disease // J Geriatr Psychiatry Neurol. – 2010.
– Vol. 23(4). - P. 228-242
5. Winslow A.R., Chen C.W., Corrochano S., Acevedo-
Arozena A., Gordon D.E., Peden A.A., Lichtenberg
M., Menzies F.M., Ravikumar B., Imarisio S., Brown
S., O’Kane C.J., Rubinsztein D.C. α-Synuclein impairs
macroautophagy: implications for Parkinson’s disease // J
Cell Biol. – 2010. - Vol. 190(6). Р. 1023-1037
6. Chen A. , Richard H. Scheller. Snare-mediated
membrane fusion // Yu Nature Reviews Molecular Cell
Biology. – 2001. – Vol. 2. - Р. 98 -106
7. Kamp F., Exner N., Lutz A.K., Wender N., Hegermann J.,
Brunner B., Nuscher B., Bartels T., Giese A., Beyer K., Eimer
S., Winklhofer K.F., Haass C. Inhibition of mitochondrial
fusion by α-synuclein is rescued by PINK1, Parkin and DJ-1//
EMBO J. - 2010.- Vol. 29(20).- Р. 3571-3589
8. Иллариошкин С.Н., Загоровская Т.Б., Иванова-
Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Генетические аспекты
болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2002.
№5. С. 47 – 51
9. Kay D.M., Stevens C.F., Hamza T.H., Montimurro J.S.,
Zabetian C.P., Factor S.A., Samii A., Griffith A., Roberts
J.W., Molho E.S., Higgins D.S., Gancher S., Moses L.,
Zareparsi S., Poorkaj P., Bird T., Nutt J., Schellenberg
G.D., Payami H. A comprehensive analysis of deletions,
multiplications, and copy number variations in PARK2 //
Neurology. – 2010. - Vol. 75(13). - Р. 1189-1194
10. Загородская Т.Б., Иллариошкин С.Н., Сломинский
П.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д.,
Лимборская С.А., Левин О.С., Милосердова О.В.,
Проскокова Т.Н., Багыева Б.Х. Брис А. Клинико-генетический
анализ ювенильного паркинсонизма в России //
Журнал неврологии и психиатрии. 2004. №8. С. 66-72
11. Kay D.M., Stevens C.F., Hamza T.H., Montimurro J.S.,
Zabetian C.P., Factor S.A., Samii A., Griffith A., Roberts
J.W., Molho E.S., Higgins D.S., Gancher S., Moses L.,
Zareparsi S., Poorkaj P., Bird T., Nutt J., Schellenberg
G.D., Payami H. A comprehensive analysis of deletions,
multiplications, and copy number variations in PARK2 //
Neurology. – 2010. - Vol. 75(13). - Р. 1189-1194
12. Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А, Шандрина
М.И., БагыеваГ.Х., ЗагоровскаяТ.Б., Маркова Е.Д.,
Карабанов А.В., Полещук В.В., Полевая В.В., Федорова
Н.В., Лимборская С.А., Иванова-Смоленская И.А.
Гетерогенность спорадической болезни Паркинсона:
молекулярный подход к решению проблемы // Анналы
клинической и эксперементальной неврологии. 2007.
Том 1. № 1. С.23-30
13. Yoshida T., Mizuta T., Shimizu S. Neurodegeneration
in mnd2 mutant mice is not prevented by parkin transgene
// Biochem Biophys Res Commun. 2010. - Vol. 402(4). – Р.
676-679
14. Vitte J., Traver S., Maués De Paula A., Lesage S.,
Rovelli G., Corti O., Duyckaerts C., Brice A. Leucinerich
repeat kinase 2 is associated with the endoplasmic
reticulum in dopaminergic neurons and accumulates
in the core of Lewy bodies in Parkinson disease // J
Neuropathol Exp Neurol. – 2010. - Vol. 69(9). -Р. 959-972
15. Mortiboys H., Johansen K.K., Aasly J.O., Bandmann
O. Mitochondrial impairment in patients with Parkinson
disease with the G2019S mutation in LRRK2 // Neurology.
– 2010. - Vol. 75(22).- Р. 2017-2020
16. Saunders-Pullman R., Stanley K., Luciano M.S.,
Barrett M.J., Shanker V., Raymond D., Ozelius L.J.,
Bressman S.B. Gender differences in the risk of familial
parkinsonism: Beyond LRRK2// Neurosci Lett. – 2011. -
Vol. 496(2). –Р. 125-128
17. Berthier A., Navarro S., Jiménez-Sáinz J., Roglá I.,
Ripoll F., Cervera J., Pulido R. PINK1 displays tissuespecific
subcellular location and regulates apoptosis and
cell growth in breast cancer cells // Hum Pathol. – 2011. -
Vol. 42(1). – Р. 75-87
18. Anvret A., Blackinton J.G., Westerlund M., Ran C.,
Sydow O., Willows T., Håkansson A., Nissbrandt H., Belin
A.C. DJ-1 Mutations are Rare in a Swedish Parkinson
Cohort // Open Neurol. – 2011. - Vol. 22. – Р. 8-11
19. Sanyal J., Sarkar B., Banerjee T.K., Mukherjee S.C.,
Ray B.C., Raghavendra Rao V. Evaluating intra-genetic
variants of DJ-1 among Parkinson’s disease patients of
Eastern India // Neurol Res.- 2011. - Vol. 33(4). –Р. 349-353
20. Alcalay R.N., Caccappolo E., Mejia-Santana H., Tang
M.X., Rosado L., Ross B.M., Verbitsky M., Kisselev S.,
Louis E.D., Comella C., Colcher A., Jennings D., Nance
M.A., Bressman S.B., Scott W.K., Tanner C., Mickel S.,
Andrews H., Waters C., Fahn S., Cote L., Frucht S.,
Ford B., Rezak M., Novak K., Friedman J.H., Pfeiffer R.,
Marsh L., Hiner B., Siderowf A., Ottman R., Marder K.,
Clark L.N. Frequency of known mutations in early-onset
Parkinson disease: implication for genetic counseling:
the consortium on risk for early onset Parkinson disease
study // Arch Neurol. – 2010. - Vol. 67(9). - Р. 1116-1122
21. Tan E.K., Kwok H.H., Tan L.C., Zhao W.T., Prakash
K.M., Au W.L., Pavanni R., Ng Y.Y., Satake W., Zhao Y.,
Toda T., Liu J.J. Analysis of GWAS-linked loci in Parkinson
disease reaffirms PARK16 as a susceptibility locus //
Neurology. – 2010. - Vol. 75(6). – Р. 508-512
22. Yamada M., Kida K., Amutuhaire W., Ichinose F.,
Kaneki M. Gene disruption of caspase-3 prevents MPTPinduced
Parkinson’s disease in mice // Biochem Biophys
Res Commun. – 2010. - Vol. 402(2). – Р. 312-318
23. Kim J.M., Park S.K., Yang J.J., Shin E.S., Lee
J.Y., Yun J.Y., Kim J.S., Park S.S., Jeon B.S. SNPs in
axon guidance pathway genes and susceptibility for
Parkinson’s disease in the Korean population // J Hum
Genet. – 2010. – Vol. 18
24. Hamza T.H., Zabetian C.P., Tenesa A., Laederach
A., Montimurro J., Yearout D., Kay D.M., Doheny K.F.,
Paschall J., Pugh E., Kusel V.I., Collura R., Roberts J.,
Griffith A., Samii A., Scott W.K., Nutt J., Factor S.A.,
Payami H. Common genetic variation in the HLA region is
associated with late-onset sporadic Parkinson’s disease //
Nat Genet . - 2010. - Vol. 42(9). – Р. 781-785
25. Peng J., Oo M.L., Andersen J.K. Synergistic effects of
environmental risk factors and gene mutations in Parkinson’s
disease accelerate age-related neurodegeneration // J
Neurochem. - 2010. - Vol. 115(6). –Р. 1363-1373
26. Sriram K., Lin G.X., Jefferson A.M., Roberts .JR., Wirth
O., Hayashi Y., Krajnak K.M., Soukup J.M., Ghio A.J.,
Reynolds S.H., Castranova V., Munson A.E., Antonini J.M.
Mitochondrial dysfunction and loss of Parkinson’s diseaselinked
proteins contribute to neurotoxicity of manganesecontaining
welding fumes // FASEB J. – 2010. - Vol. 24(12)
27. Loesch D.Z., Godler D.E., Evans A., Bui Q.M., Gehling
F., Kotschet K.E., Trost N., Storey E., Stimpson P., Kinsella
G., Francis D., Thorburn D.R., Venn A., Slater H.R., Horne
M. Evidence for the toxicity of bidirectional transcripts
and mitochondrial dysfunction in blood associated with
small CGG expansions in the FMR1 gene in patients with
parkinsonism // Genet Med. – 2011. - Vol. 25
28. Kim J.M., Lee J.Y., Kim H.J., Kim J.S., Shin E.S., Cho
J.H., Park S.S., Jeon B.S. The LRRK2 G2385R variant
is a risk factor for sporadic Parkinson’s disease in the
Korean population // Parkinsonism Relat Disord. – 2010. -
Vol. 16(2). – Р. 85-88
MODERN CONCEPTS OF PARKINSON'S DISEASE GENETICS
N.A. Shnayder 1, 2 , M.R. Sapronova 1
Clinical Hospital №51 of FMBA of Russia, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region 1 ; Krasnoyarsk State Medical
University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, Neurological Center of Epileptology, Neurogenetics
and Brain Research of University Clinic, Krasnoyarsk 2 , RF
Abstract. The role of hereditary factors in the etiology and pathogenesis of Parkinson's disease today is undeniable. This
disease can be considered as monogenic hereditary diseases, and as a disease with a genetic predisposition. The paper