Скачать в формате PDF - Клиническая больница № 51

Вестник Клинической больницы №51 стр. 76 Вестник Клинической больницы №51 стр. 77
англ) – его полиморфных вариантов с.665 С>Т
(Ala222Val) и с.1286 А>С (Glu429Ala), а так же
ген метионинсинтазы (5-methyltetrahydrofolatehomocysteineS-mehyltransferasegene,
MTR, англ)
– полиморфизм с.2756 А>G (Asp919Gly) и ген редуктазыметионинсинтазы
(methioninesynthasered
uctasegene, MTRR, англ) – полиморфизм с.66 A>G
(Ile22Met) [4].
Препараты ВК обычно быстро всасываются
в желудочно-кишечном тракте. В течение 1-4 ч с
момента приема зарегистрированы пиковые концентрации
ВК в сыворотке крови. В то же время, в
исследованиях на здоровых добровольцах показано,
что даже при использовании оригинального
ПВК (депакин) в разных лекарственных формах
(таблетки, гранулы с пролонгированным действием,
сироп) есть существенные различия значений
максимально наблюдаемой концентрации препарата
в плазме (Cmax) и времени максимального
накопления препарата в плазме (Tmax).
Для решения вопроса о снижении дозы ПВК
или о продолжения терапии рекомендуется производить
последовательные измерения концентрации
ВК в сыворотке, чтобы определить, безопасно
ли данное лечение для пациента. При серьезной
передозировке ПВК с замедленным высвобождением
срок от времени приема до достижения максимальной
концентрации в крови может достигать
20 ч [10].
ВК метаболизируется в печени посредством
конъюгации с глюкуроновой кислотой и посредством
окисления в митохондриях, менее 5 % ВК
выделяется в неизменном виде с мочой. Многие
из метаболитов ВК - биологически активные вещества,
которые потенциируют клинический эффект
этого препарата. Однако они могут приводить
и к хронической интоксикации с развитием
НЛЯ как раз тогда, когда уровень ВК в сыворотке
крови уже возвращается к нормальному. Метаболиты
ВК не меняют уровень кислотности сыворотки
крови и не определяются при проведении ТЛМ
[8]. Но токсичные метаболиты ВК (промежуточный
метаболит 3-ОН-VPA и конечные метаболиты –
4-ene-VPA, 4-OH-VPA и 5-OH-VPA) могут обнаруживаться
в сыворотке крови и в моче у пациентов
с хронической интоксикацией ПВК.
Период полураспада ПВК варьирует от 5 до 20
ч, может быть выше у новорожденных, пожилых,
у пациентов с генетически детерминированным
замедленным метаболизмом ВК (у «медленных
метаболизаторов») в случаях гомо- или гетерозиготного
носительства мутаций генов изоферментов
цитохрома Р 450 печени, прежде всего полиморфизмов
CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (табл. 1) [1;
6], у пациентов с заболеваниями печени. Период
полураспада ВК у детей - 4-14 ч, у взрослых - 8-17
ч. Показана большая вариабельность периода
полураспада ВК в зависимости от того, принимались
ли одновременно вещества (лекарственные
средства или пищевые продукты), которые могли
замедлить ее всасывание или моторику желудочно-кишечного
тракта (например, антихолинергические
или наркотические препараты, грейпфрутовый
сок). Сама по себе ВК снижает моторику
желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих
путей.
Таблица 1. Стратификация групп риска развития
нежелательных лекарственных явлений
на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты
[Шнайдер Н.А., Пилюгина М.С., 2010]
1
группа
2
группа
3
группа
Риск
Низкий
риск
Средний
риск
Высокий
риск
Генотип
CYP2C9*1/*1
CYP2C9*1/*2
CYP2C9*1/*3
CYP2C9*2/*2
CYP2C9*3/*3
CYP2C9*2/*3
Группа
Характеристика
группы
«Распространенные
метаболизаторы»
ВК
- гомозиготные
носители дикого
полиморфного
аллельного
варианта гена
CYP2C9
«Медленные метаболизаторы»
ВК - гетерозиготные
носители мутантных
аллельных
вариантов
гена CYP2C9
«Сверхмедленные
метаболизаторы»
ВК
- гомозиготные
носители мутантных
полиморфных
аллельных
вариантов гена
CYP2C9 или их
гетерозиготной
комбинации
Референсные значения терапевтической концентрации
ВК в сыворотке крови колеблются в
диапазоне - 350-690 мкмоль/л (50-100 мкг/мл).
При проведении ТЛМ в различных лабораториях
применяются разные единицы измерения. Чтобы
преобразовать из традиционных единиц (мкг/мл) в
Международную систему единиц (СИ) – мкмоль/л,
необходимо умножить традиционные единицы
(мкг/мл) на коэффициент, равный 6,934. Чтобы
преобразовать единицы СИ (мкмоль/л) в традиционные
единицы (мкг/мл), следует разделить их на
6,934. Например, 50 мкг/мл это 50*6.934 = 346.7
мкмоль/л и 690 мкмоль/л это 690/6.934 = 99.51
мкг/мл.
Регистрация интоксикаций при приеме препаратов
вальпроевой кислоты. В РФ, в соответствии
с Письмом Федеральной службы по надзору
в сфере здравоохранения и социального развития
от 02.12.2008 г. № 01И-752/08, руководителям медицинских
учреждений необходимо организовать
представление в Росздравнадзор информации
о развитии НЛЯ или о неэффективности лекарственных
средств. Существуют и региональные
нормативные акты. Например, согласно Приказа
Министерства здравоохранения Красноярского
края № 17-11/8986 от 9 июля 2009 г. «О предоставлении
информации о неблагоприятных побочных
реакциях лекарственных средств» практикующему
врачу нашего региона необходимо заполнить
экстренное сообщение о побочных действиях или
неэффективности лекарственных препаратов и
направить его в управление Росздравнадзора по
Красноярскому краю. К сожалению, в настоящее
время эти нормативные акты не выполняются как
на уровне первичного звена здравоохранения, так
и на уровне специализированных противоэпилептических
центров, в большинстве регионов нашей
страны.
При сборе анамнеза необходимо учитывать
информацию не только о дозировке и времени
приема ПВК, но и о количестве и точном времени
приема пищи. Также важно документировать все
случаи возникновения НЛЯ. Сопутствующая лекарственная
терапия (лекарственная зависимость
и наркотическая зависимость) может исказить или
замаскировать признаки интоксикации ВК, поэтому
необходимо учитывать любую сопутствующую
лекарственную терапию при назначении ПВК, а
также фитотерапию, гомеопатию и биологически
активные добавки к пище (БАДы). При констатации
факта развития НЛЯ необходимо точно описывать
форму выпуска ПВК (например, капсулы,
микросферы, сироп, таблетки с замедленным
высвобождением, раствор для инъекций). Помимо
этого, должна быть указана точная дозировка
назначенной формы ПВК. Например, лекарственные
формы с замедленным высвобождением могут
вызвать существенную задержку достижения
пиковой концентрации ВК в сыворотке крови во
время передозировки ПВК. Рекомендуется фиксировать
информацию и об оставшейся (или неиспользованной)
части назначенного лекарства
во флаконе. Если пациент находится в коме или
не может точно вспомнить количество принятых
таблеток, следует вычесть это количество из первоначального
количества таблеток во флаконе,
выданном аптекой. Несоответствие между реально
отсутствующим объемом и объемом, который
должен был бы отсутствовать, если бы предписанный
режим приема соблюдался, обеспечивает
грубую оценку количества принятого пациентом
лекарственного средства.
Наиболее частые НЛЯ со стороны ЦНС включают
сонливость, потерю контроля над эпилептическими
приступами (аггравацию эпилептических
припадков), раздражительность, агрессию, головокружение,
головную боль, расстройство равновесия
(атаксию), отек головного мозга, угнетение
уровня сознания. Кроме того, часто регистрируется
тремор пальцев кистей, реже - хореиформные
гиперкинезы.
Необходимо уточнять информацию о развитии
расстройств со стороны желудочно-кишечного
тракта (диспепсия, изжога, подташнивание,
рвота, анорексия), поскольку данная симптоматика
является наиболее частой при хронической
интоксикации ПВК. В случае серьезных передозировок
ПВК может наблюдаться артериальная
гипотония, в том числе резистентная к форсированному
внутривенному введению жидкостей и
вазопрессорных веществ. НЛЯ со стороны кожи
и ее придатков в случаях хронической передозировки
ПВК: диффузная аллопеция, ониходистрофия.
Случаи возникновения НЛЯ со стороны
мочеполовой системы редки. При офтальмологическом
исследовании в случаях передозировки
ПВК могут диагностироваться сужение полей зрения,
миоз и нистагм [24].
Лабораторная диагностика хронической
интоксикации при приеме препаратов вальпроевой
кислоты. ТЛМ уровня ВК в сыворотке
крови - важный метод диагностики хронической
интоксикации в эпилептологии. Развитие НЛЯ
при субтерапевтической и терапевтической концентрации
ВК в сыворотке крови описано лишь в
20% случаев, что связано с появлением в крови
токсичных продуктов ее метаболизма. Однако в
настоящее время в клинической практике исследование
уровня токсичных продуктов метаболизма
ВК в крови в РФ не проводится. Хроническая
интоксикация ПВК может быть так же генетически
детерминирована за счет изменения скорости метаболизма
ВК при мутации генов изоферментов
CYP450 (ведущая роль отводится мутациям гена
CYP2C9). Определенный риск кумуляции ВК в сыворотке
крови может быть ассоциирован и со снижением
сывороточного альбумина (при кишечных
инфекциях у детей, мальабсорбции, голодании,
включая случаи нерациональной диеты у девушек
и женщин молодого возраста с резким ограничением
в пищевом рационе белков животного
происхождения), а так же во II и III триместрах
беременности [4]. Пациенты, принимающие ПВК,
особенно в старших возрастных группах, часто получают
сопутствующую лекарственную терапию,
в том числе препараты, метаболизирующиеся
изоферментами CYP2C9, CYP2D6 и другими изоферментами
цитохрома Р450 печени, что увеличивает
риск развития хронической интоксикации
ПВК.
Рекомендуется проводить динамический клинический
анализ крови с оценкой уровня тромбоцитов
(маркеры развития НЛЯ на фоне приема
ПВК - тромбоцитопения и агранулоцитоз). Проводятся
биохимические исследования крови: исследование
уровня лития (снижение уровня лития
является маркером нестабильности настроения у
больных на фоне передозировки препаратов ВК),
уровня кальция, натрия (маркером НЛЯ является
гипернатриемия и гипокальциемия). Гипернатриемия
может быть ассоциирована с передозировкой