Скачать в формате PDF - Клиническая больница № 51

Вестник Клинической больницы №51 стр. 70 Вестник Клинической больницы №51 стр. 71
Введение. Факоматозы (греч. phakos - пятно)
- наследственные болезни, объединенные
общими звеньями патогенеза. Первые описания
факоматозов, встречаются в середине XIX века
(1862г.). В настоящее время описано около 60
нозологических самостоятельных форм [1,2,3].
По этиопатогенезу факоматозы делятся на ангиоматозы
и бластоматозы. Нейрофиброматоз относится
к бластоматозам и представляет собой
наиболее распространенную форму моногенной
наследственной патологии, встречается в популяции
с частотой от 1 на 2000 до 1 на 4000.
Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный
с пенетрантностью, близкой к 100 %
[4,5,6,7].
Нейрофиброматоз 1 типа (син.: классический
нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз,
онтогенная дистрофия, нейрофибролипоматоз,
глиофиброматоз, нейроглиоматоз,
врожденная нейроэктодермальная дисплазия
Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза-феохромоцитомы-дуоденального
карциноида, НФ1) впервые описан немецким врачом
Frederich von Recklinghausen в 1882 году. В
настоящее время заболевание известно как болезнь
Реклингхаузена (англ. Von Recklinghausen’s
disease, Von Recklinghausen neurofibromatosis) [8].
Частота встречаемости НФ1 составляет 1 на 3000
населения.
Это аутосомно-доминантное заболевание с
высокой пенетрантностью и высокой частотой
возникновения новых мутаций [9]. Примерно
50% случаев заболевания представляют собой
мутации de novo. Высокая частота спонтанных
мутаций объясняется большими размерами гена
и/или определенными особенностями его внутренней
структуры. В 1990–1995 гг. была локализована
мутация на хромосоме 17q11.2. Ген
NF1 является достаточно протяженным и сложно
организованным. Он имеет длину около 350 кб,
состоит из 60 экзонов и экспрессируется, помимо
нервной системы, в различных тканях. Ген кодирует
белок нейрофибромин, являющийся супрессором
опухолевого роста [10]. Нейрофибромин
продуцируется в нервных клетках и специализированных
клетках нейроглии (олигодендроцитах
и швановских клетках). Белок содержит в своем
составе домен белков-активаторов ГТФазы. Посредством
этого домена нейрофибромин в норме
взаимодействует с продуктом проонкогена
RAS, ингибируя его функцию и реализуя свой
супрессорный эффект в отношении клеточной
пролиферации [11,12,13,14,15]. У больных с НФ1
описано свыше 500 различных мутаций в гене на
хромосоме 17q. Эти мутации нарушают регулирующую
роль гена NF1 в каскаде событий онкогенеза.
Типичные для НФ1 плоские пигментные пятна
носят характер пятен цвета «кофе с молоком»
(франц.: «cafe-au-lait»; англ.: «milk coffee») и
«веснушчатых гроздьев» на коже, вариабельных
размеров, окраски, расположены на различных
участках тела, с четкими границами, как правило,
неправильной формы, обычно появляются к
двухлетнему возрасту. Узелки Лиша (англ.: Lisch
nodules) патогномоничны пигментным пятнам на
радужке глаза (гамартомы), выявляются при офтальмологическом
осмотре с помощью щелевой
лампы. Узелки Лиша чаще выявляются в более
зрелом возрасте, например в возрасте от 0 до
4 лет — до 22 % случаев; 5–9 лет — до 41 %;
10–19 лет — до 85 %; старше 20 лет — до 95
% больных с НФ1. Как правило, пятна «кофе с
молоком» и узелки Лиша безопасны для здоровья
человека. Иногда пигментные кожные пятна
являются единственным проявлением заболевания,
так как небольшие нейрофибромы не всегда
удается обнаружить, особенно в детском возрасте.
Считается, что наличие не менее 6 пигментных
пятен диаметром не менее 1,5 см позволяет
диагностировать НФ1 при отсутствии каких-либо
других симптомов.
Одним из проявлений заболевания являются
множественные нейрофибромы по ходу периферических
нервов, в виде болезненных округлых
узелков в толще кожи, вариабельных по форме,
размерам (от просяного зерна до 5 см и более) и
локализации [17,18,19,20]. Выявляемость нейрофибром
зависит от возраста больных: до 10 лет
— 14 %, от 10 до 19 лет — 44 %, 20–29 лет —
85 %, старше 30 лет — 94 %. Первые нейрофибромы
появляются в период препубертата или
пубертата. С возрастом отмечается неуклонный
медленный рост нейрофибром, особенно заметный
в период полового созревания индивидуума,
а также у женщин в период беременности. При
пальпации нейрофибромы часто безболезненны,
но если в патологический процесс вовлечены
периферические нервы, то возникают боли, гипестезии.
Опухоль смещается только в поперечном
направлении вместе с нервным стволом.
При этом возникают иррадиирующие боли в зоне
иннервации. В некоторых случаях нейрофиброматоз
может носить весьма ограниченный сегментарный
характер (например, медиастинальные
нейрофибромы в сочетании с опухолями в
соответствующем кожном сегменте), но чаще он
является генерализованным (опухоли на туловище,
шее, голове, конечностях).
Склонность к злокачественному перерождению
отмечается у 3-15% больных, страдающих НФ1
[21,22]. Существуют плексиформные нейрофибромы,
которые представляют собой разрастание
тканей нерва в строме из нормальных окружающих
тканей, сопровождаются гипертрофией пораженных
участков тела (слоновостью) и внутренних
органов, обычно одиночные, больших размеров.
Частота встречаемости около 5 %. Чаще всего
они начинают развиваться до рождения ребенка и
становятся очевидными к двухлетнему возрасту.
Так же, к проявления НФ1 относятся папилломы,
но они встречаются редко [23,24].
Несмотря на периферический характер НФ1,
у части больных может наблюдаться вовлечение
центральной и периферической нервной системы
с развитием опухолей — астроцитом и глиом
зрительных путей, эпендимом, менингиом, нейролеммом,
шванном, спинальных нейрофибром
[23,25,26].
В настоящее время проводятся исследования
процесса онкогенеза при факоматозах.
В последние годы появились сообщения
об открытии фактора, названного mTOR
(mammalian-target of rapamycin, англ.), стимулирующего
синтез белков, клеточный рост и
пролиферацию клеток. При мутации гена NF1
нарушается продукция кодируемого им белка
нейрофибромина, который в норме угнетает
активность mTOR – фактора. При поломке
этого гена происходит его активация, что ведет
к ускоренной их пролиферации клеток и онкогенезу.
Фактор mTOR назван так в связи с супрессирующим
воздействием на него рапамицина
(сиролимуса) — препарата, относящегося
к группе иммуносупрессоров, широко применяемых
в трансплантологии для предупреждения
криза отторжения (рис. 1).
Эксперименты на животных по применению
рапамицина дали обнадеживающие результаты.
Описания применения рапамицина у людей немногочисленны.
Препарат, в отличие от цитостатиков,
применяемых в трансплантологии, не является
нефротоксичным. В настоящее время начато
проведение мультицентровых клинических испытаний
применения рапамицина (сиролимуса) при
факоматозах (нейрофиброматозе Реклингхаузена
и туберозном склерозе). Клинические испытания
сейчас идут полным ходом. Пока кажется маловероятным,
что подобные препараты смогут играть
ведущую роль в терапии факоматозов, но время
покажет.
Предлагаем вниманию читателей журнала
опыт применения Рапамуна (рапамицина) у ребенка
с нейрофиброматозом 1 типа (болезнью
Реклингхаузена).
Клинический случай. Екатерина М.,
15.06.2002 года рождения, наблюдается у детского
невролога Воронежской областной детской
клинической больницы №2 с диагнозом: Нейрофиброматоз
Реклингаузена. Множественные
нейрофибромы подкожные, в головном мозге,
гигантское образование малого таза с распространением
в мягкие ткани подвздошной, ягодичной
областей, область левого тазобедренного
сустава, верхней трети левого бедра, в
правую подвздошную область, с прорастанием
в крестцовый канал. Компрессионная плексопатия
с поражением левого пояснично-крестцового
сплетения, вялый парез левой ноги. Состояние
после биопсии опухоли (2005 г.) и операции
по частичному удалению опухоли (2009 г.).
Прогрессирование болезни (до марта 2009 г.).
Рис. 1. Механизм активности рапамицина
(сиролимуса) [Expert Reviews in Molecular Medicine ©
2000 Cambridge University Press].
Состояние на фоне комплексного медикаментозного
лечения с применением рапамуна 22.
Стабилизация болезни на фоне комплексного
медикаментозного лечения.
Анамнез развития настоящего заболевания: c
рождения у девочки на коже выявлены пигментные
пятна по типу «кофе с молоком», которые с
возрастом увеличивались в размере и количестве.
В возрасте 3-х лет родители девочки впервые
обратили внимание на опухолевидное образование
в левой ягодичной области до 1 см в
диаметре, которое постепенно увеличивалось в
размерах. В ноябре 2005 года, через 6 месяцев
после обнаружения новообразования, родители
впервые обратились в хирургическое отделение
ГУЗ «Воронежская областная детская клиническая
больница №2».
Проведено комплексное обследование:
- рентгенограмма костей таза (2005г.): увеличение
объема мягких тканей и их уплотнение в
левой подвздошной области;
- компьютерная томография (КТ) брюшной
полости: многоузловое объемное образование
малого таза, оттесняющее прямую кишку, мочевой
пузырь вправо и кпереди, вызывающее
расширение левого крестцово-подвздошного
сочленения, расширение отверстий крестца;
размеры объемного образования в малом тазу
- 36×58×70 мм, в канале крестца размеры образования
22×16 мм, отмечалась инфильтрация
ягодичной области; костной деструкции не выявлено.
Выполнена открытая биопсия объемного образования
малого таза. Гистологическое заклю-