Патогенез ВИЧ-инфекции: 25 лет открытий и загадок ... - Tb-hiv.ru

120 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 K. Coyne et al.точностью, принимающих ритонавир, дозу кларитромицинастоит уменьшить на 50 % при клиренсе креатинина30–60 мл/мин и на 75 % при клиренсе креатининаменее 30 мл/мин. Суточная доза не должна превышать1 г. Кларитромицин не влияет на фармакокинетику диданозина.55Эфавиренз — индуктор изофермента IIIA4 цитохромаP450, уменьшает концентрацию кларитромицина вплазме крови 56 и увеличивает концентрацию 14-гидроксикларитромицина,что повышает частоту кожной сыпи.Невирапин также уменьшает концентрацию кларитромицина.56 У больных, получающих эфавиренз или невирапин,кларитромицин следует заменить азитромицином.ÀçèòðîìèöèíАзитромицин был получен из эритромицина. Препаратназначают внутрь (биодоступность 40 %) 57 или внутривенно.Он хорошо проникает в ткани, где его концентрацияпочти в 100 раз выше, чем в плазме крови,и медленно выводится. 57 T 1/2равен 69 ч, 58 что позволяетпринимать его 1 раз в день или даже 1 раз в неделю. Онплохо проникает в спинномозговую жидкость через невоспаленныемозговые оболочки.Метаболизм азитромицина до конца не изучен, он происходитв печени, но не через систему цитохрома P450. 59Препарат выводится преимущественно в неизмененномвиде с желчью. Он меньше, чем кларитромицин, угнетаетизофермент IIIA цитохрома P450, поэтому лекарственныевзаимодействия менее вероятны.При одновременном назначении азитромицина и эфавирензаих концентрация не изменяется.Нелфинавир более чем на 100 % увеличивает C макс.иплощадь под фармакокинетической кривой азитромицина,вероятно, благодаря подавлению P-гликопротеида. 61Хотя эта комбинация препаратов хорошо переносится,ее следует применять с осторожностью. Показано, чтоазитромицин вызывает небольшое снижение концентрациинелфинавира, но вряд ли это имеет клиническоезначение. 61 Ритонавир является мощным ингибиторомP-гликопротеида и может вызывать значительное повышениеуровня азитромицина, однако эта комбинацияне была исследована.Азитромицин не оказывает значительного влияния наC макс.и площадь под фармакокинетической кривой зидовудина,хотя и увеличивает внутриклеточную концентрациюфосфорилированного зидовудина на 110 %. 62Это же исследование показало, что азитромицин невлиял на фармакокинетику диданозина (концентрациюсамого азитромицина не исследовали). 62 Азитромицинможно безопасно назначать в комбинации с зидовудиноми диданозином.ËèíåçîëèäЛинезолид — новый синтетический антибиотик изгруппы оксазолидинонов, который недавно с успехомбыл использован для лечения полирезистентного туберкулеза.63 Однако препарат вызывает тяжелые побочныеэффекты. Линезолид может обусловить необратимоеугнетение кроветворения, 64,65 и его следует состорожностью применять у больных с цитопениями,включая анемию, вызванную зидовудином. Длительнаятерапия линезолидом может приводить к лактатацидозу,нейропатии периферических и зрительногонервов, 66 угнетению синтеза белков митохондрий. 66,67Таким образом, не стоит назначать линезолид совместнос другими препаратами, подавляющими митохондриальнуюактивность, такими как диданозин, ставудин и,в меньшей степени, зидовудин.Линезолид принимают внутрь (биодоступность 100 %)или вводят в/в. Связывание с белками плазмы составляет31 %, препарат хорошо проникает в ткани, включаяспинномозговую жидкость. 69 Основной путь метаболизма— окисление с образованием двух неактивныхметаболитов. 50 % препарата выводятся с мочой в видеметаболитов и 35 % — в неизмененном виде. 70 Линезолидне является индуктором цитохрома P450 у крыс.Исследования in vitro показывают, что линезолид неметаболизируется цитохромом P450 и не подавляет активностьего важных изоферментов (IA2, IIC9, IIC19,IID6, IIE1, IIIA4). Линезолид — обратимый ингибитормоноаминоксидазы A и B, и его не следует назначать сингибиторами обратного захвата серотонина и трициклическимиантидепрессантами. Взаимодействия с антиретровируснымипрепаратами маловероятны.Íîâûå ïðåïàðàòûРазрабатываются препараты с новыми механизмамидействия, которые будут активны против полирезистентноготуберкулеза и смогут изменить прогноз приэтом тяжелом заболевании. Очень важно исследоватьих совместимость с антиретровирусными препаратами.TMC207 — новый диарилхинолон, угнетающий H + -АТФ-синтетазу микобактерий. Его активность былапоказана в предварительных клинических испытаниях.71 Под действием изофермента IIIA4 цитохрома P450он метаболизируется до N-монодесметил метаболита.Фармакокинетические исследования показали, чтокетоконазол (ингибитор изофермента IIIA4 цитохромаP450) увеличивал площадь под фармакокинетическойкривой TMC207 на 22 %. Исходя из этого, можнопредположить, что концентрация TMC207 будетнарастать при приеме ритонавира (ингибитор изоферментаIIIA4 цитохрома P450) и уменьшаться при приемеэфавиренза или невирапина (индукторы изоферментаIIIA4 цитохрома P450).PA-824 и OPC-67683 относятся к нитроимидазолам.Оба препарата показали высокую активность in vitroпротив устойчивых штаммов туберкулеза и не взаимодействовалис цитохромом P450. Ожидаются результатыклинических испытаний II фазы.SQ109 — многообещающий препарат из группы диаминов,находящийся в I фазе клинических испытаний.Он метаболизируется изоферментами IID6 и IIC19 цитохромаP450, поэтому взаимодействие с ритонавироммаловероятно.Нитрофураниламиды — новый класс препаратов, активныхin vitro в отношении как чувствительных, так иустойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis. 72Çàêëþ÷åíèåПротивотуберкулезные средства второго ряда включаютразличные препараты с разнообразными путямиметаболизма. Некоторые из них являются старейшимиантибиотиками, другие же были разрешены к примене-