Патогенез ВИЧ-инфекции: 25 лет открытий и загадок ... - Tb-hiv.ru

186 AIDS, ðóññêîå èçäàíèå, 2009, òîì 2, N¹ 2 M. Luin et al.Концентрация ЭФВ в плазме, мг/л1211109876Начато лечение РИФ + 600 мг ЭФВРИФ + 400 мг ЭФВРИФ + 200 мг ЭФВ5432100 1 2 3 4 5 6Время от начала лечения ЭФВ + РИФ, мес.Ðèñ. 1. Êîíöåíòðàöèÿ ýôàâèðåíçà â ïëàçìå ïðè íàçíà÷åíèèåãî îäíîâðåìåííî ñ ðèôàìïèöèíîì. Òåðàïåâòè÷åñêèé äèàïàçîíêîíöåíòðàöèé ýôàâèðåíçà â ïëàçìå 1–4 ìã/ë. ÝÔ —ýôàâèðåíç; ÐÈÔ — ðèôàìïèöèí.ной G на Т в позиции 516 (516 G > T), с заменой А на Gв позиции 785 (785 A > G) (которые вместе определяюталлель CYP2B6*6) и с заменой С на Т в позиции 1459(1459 C > T). 9 К нашему удивлению, ни один из этих трехвариантов полиморфизма не был обнаружен. Далее всеэкзоны гена CYP2B6 были расшифрованы, в результатечего выявлено, что пациент оказался гомозиготнымпо однонуклеотидному полиморфизму 1172 T > A в экзоне8, определяющему аллель CYP2B6*15. 10 На сегодняшнийдень этот вид однонуклеотидного полиморфизмабыл описан только Lang et al. у 5 пациентов: 10обнаружено, что в результате полиморфизма 1172 T > Aактивность изофермента CYP2B6 не определялась(была крайне низкой). Тогда как в исследовании Lang etal. принимали участие пациенты белой расы, гетерозиготныепо полиморфизму 1172 T > A, нами описан пациентчерной расы, гомозиготный носитель CYP2B6*15,что фенотипически отражается на сывороточной концентрацииневирапина и эфавиренза.Наблюдавшуюся нами неожиданно высокую концентрациюэфавиренза в присутствии рифампицина можнообъяснить следующим образом. Рифампицин стимулируетактивность изофермента CYP2B6 путемповышения транскрипции гена CYP2B6. 11 Однако у пациента,гомозиготного по полиморфизму 1172 T > A,повышенное образование мРНК CYP2B6 просто приведетк повышенной выработке малоактивного ферментаCYP2B6, что, очевидно, не изменит метаболическийфенотип с медленного на нормальный (быстрый). 12Несмотря на низкую активность фермента CYP2B6, унашего пациента не было обнаружено высокого уровняневирапина в плазме. Однако в метаболизме невирапинатакже принимает участие и фермент CYP3A4, чтоможет служить запасным путем для метаболизма невирапинау пациентов с низкой активностью CYP2B6. 8В заключение необходимо сказать, что врачи должныбыть осведомлены о возможности повышения уровняэфавиренза в плазме и развития устойчивых побочныхэффектов со стороны ЦНС у пациентов, получающихэтот препарат одновременно с рифампицином, дажеесли во время предшествующего лечения невирапиномуровень последнего не указывал на снижение метаболизирующейспособности изофермента CYP2B6.В таких случаях может оказаться ценным мониторингсывороточной концентрации препарата и фармакогенетическийанализ.ÀâòîðñòâîИдея статьи принадлежит Ron H.N. van Schaik и DavidM. Burger. Сбором данных занимались M. van Luinи A.-M. Brouwer. Фармакогенетические тесты CYP2B6выполнены R. van Schaik. Наблюдение за пациентомосуществлялось A. van der Ven и W. de Lange. Черновойвариант статьи был написан M. van Luin. В созданииокончательной версии статьи принимали участиевсе авторы.Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Ëèòåðàòóðà1. Pozniak AL, Miller RF, Lipman MC, et al. BHIVA treatment guidelinesfor tuberculosis (TB)/HIV infection 2005. HIV Med 2005; 6(Suppl2):62–83.2. Working Group of the office of AIDS Research Advisory Council(OARAC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents, 2008. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf.[3 December 2008]3. Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Pharmacokineticinteractions between efavirenz and rifampicin in HIV-infected patientswith tuberculosis. Clin Pharmacokinet 2002; 41:681–690.4. Stohr W, Back D, Dunn D, et al. Factors influencing efavirenz andnevirapine plasma concentration: effect of ethnicity, weight and comedication.Antivir Ther 2008; 13:675–685.5. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levelscan predict treatment failure and central nervous system side effectsin HIV-1-infected patients. AIDS 2001; 15:71–75.6. De Maat MM, Huitema AD, Mulder JW, et al. Population pharmacokineticsof nevirapine in an unselected cohort of HIV-1-infectedindividuals. Br J Clin Pharmacol 2002; 54:378–385.7. Ward BA, Gorski JC, Jones DR, et al. The cytochrome P450 2B6(CYP2B6) is the main catalyst of efavirenz primary and secondarymetabolism: implication for HIV/AIDS therapy and utility of efavirenzas a substrate marker of CYP2B6 catalytic activity. J Pharmacol ExpTher 2003; 306:287–300.8. Erickson DA, Mather G, Trager WF, Levy RH, Keirns JJ. Characterizationof the in vitro biotransformation of the HIV-1 reverse transcriptaseinhibitor nevirapine by human hepatic cytochromes P-450.Drug Metab Dispos 1999; 27:1488–1495.9. Rotger M, Tegude H, Colombo S, et al. Predictive value of knownand novel alleles of CYP2B6 for efavirenz plasma concentrations inHIV-infected individuals. Clin Pharmacol Ther 2007; 81:557–566.10. Lang T, Klein K, Richter T, et al. Multiple novel nonsynonymousCYP2B6 gene polymorphisms in Caucasians: demonstration of phenotypicnull alleles. J Pharmacol Exp Ther 2004; 311:34–43.11. Faucette SR, Wang H, Hamilton GA, et al. Regulation of CYP2B6 inprimary human hepatocytes by prototypical inducers. Drug MetabDispos 2004; 32:348–358.12. Kwara A, Lartey M, Sagoe KW, et al. Pharmacokinetics of efavirenzwhen co-administered with rifampin in TB/HIV co-infected patients:pharmacogenetic effect of CYP2B6 variation. J Clin Pharmacol 2008;48:1032–1040.