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die Flt3-Liganden-induzierte Signaltransduktion
von selbst. Dies ist bei der Flt-3-
ITD (interne Tandemduplikation)-Variante
nicht der Fall (Abb. 1B). Die ITD-Mutation
befindet sich im juxtamembranären Teil des
Flt-3-Rezeptors (Abb. 1B). Sie führt zu einer
ligandenunabhängigen Oligomerisation und
damit zur konstitutiven Phosphorylierung
und Aktivierung aller von Flt-3 abhängenden
anti-apoptotischen und pro-proliferativen
Signalwege (Abb. 1B).
Grundlage für eine Flt-3-Inhibition
mit Sorafenib bei AML-Patienten
Sorafenib (BAY-43-9006, Nexavar®) ist ein
Multikinaseinhibitor, der zunächst als Inhibitor
der Raf-Kinase für die Behandlung
unterschiedlicher Tumorenentitäten entwickelt
wurde. In zellbasierten Assays zeigte
sich, dass Sorafenib neben Raf auch andere
Rezeptortyrosinkinasen wie VEGFR-2, VEG-
FR-3 und PDGFR-alpha sowie die Flt3-Kinase
hemmt. Interessanterweise inhibiert Sorafenib
auch die mutierte Flt3-Kinase (Flt3-ITD)
im niedrigen nanomolaren Bereich und damit
sogar deutlich effektiver als den Wildtyp-
Flt-3 Rezeptor 7 . Dies führt zu einer Hemmung
der enzymatischen Aktivität von Flt3-ITD und
der Flt3-ITD-abhängigen Signaltransduktion
(Abb. 1B). Sorafenib ist in den Indikationen
fortgeschrittenes Leberzellkarzinom 8 sowie
metastasiertes Nierenzellkarzinom in den
USA und in Europa zugelassen.
Der bei AML-Patienten häufig überexprimierte
oder mutierte Flt3-Rezeptor stellt
ein interessantes Molekül für eine gezielte
therapeutische Intervention dar. Die AML ist
allerdings eine genetisch heterogene Erkrankung,
was erklärt, warum die Resultate des
Einsatzes unterschiedlicher Flt3-Inhibitoren
in Phase I- und II-Monotherapiestudien an
unselektierten AML-Patienten ernüchternd
ausfielen 9 . Es gibt allerdings fundierte Rationalen,
die für den Einsatz von Flt3-Inhibitoren
wie Sorafenib speziell bei Flt3-ITD-positiven
AML-Patienten sprechen:
I Flt3-ITD ist ein AML-spezifisches therapeutisches
Target, welches eine prognostisch
sehr ungünstige Subgruppe von AML-
Patienten definiert.
I Die therapeutischen Optionen und Prognose
bei Rezidiv einer Flt3-ITD-positiven
AML sind schlecht.
I Das (Expressions-)Niveau von Flt3-ITD
korreliert invers mit dem Überleben 10 .
I Flt3-ITD-induzierte Transformation (u.a via
Aktiverung von Akt) führt zu onkogener
Abhängigkeit 11 . Im Leukämie-Xenograftmodell
und in einer Phase I-Studie konnte
gezeigt werden, dass eine Blockade von
Flt3-ITD in Flt3-ITD-abhängigen, hämatopoetischen
Vorläuferzellen zur potenten
Apoptoseinduktion in vitro und in vivo
führt7 .
I Flt3-ITD ist offensichtlich für den Erhalt
des malignen Phänotyps des AML-Klons
notwendig, da 90% bis 100% der Flt3-
ITD-positiven AML-Patienten auch im
Rezidiv Flt3-ITD-positiv bleiben oder Flt3-
ITD überexprimieren. Dies unterstreicht,
dass die Flt3-ITD-Mutation eine die AML
„treibende“ Aberration ist, die auch im
fortgeschrittenen Verlauf der Erkrankung
ein relevantes therapeutisches Zielmolekül
sein sollte.
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Therapieeffizienz von Sorafenib
bei Flt3-ITD positiver AML
Zhang et al. konnten in einer Phase I-Studie
mit 16 AML-Patienten eine klinisch relevante
Aktivität von Sorafenib in sechs von sieben
Flt3-ITD-positiven AML-Patienten zeigen,
nicht aber in Flt3-ITD-negativen AML7 . Die
berichtete Therapiedauer war aber mit 21
bis 70 Tagen kurz. Safaian et al. publizierten
einen Fall mit extramedullärem Rezidiv
einer Flt3-ITD- positiven AML. Hier führte
Sorafenib zu einer kompletten molekularen
Remission12 .
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Ansprechen auf Sorafenib bei Flt3-ITDpositiven
AML der Marburger Kohorte
In der Marburger Kohorte von Patienten mit
rezidivierter oder therapierrefraktärer Flt3-
ITD-positiver AML konnte die therapeutische
Effizienz von Sorafenib bei sechs Patienten
auch nach langfristiger Einnahme (Median:
81 Tage, Spanne: 13-221 Tage) belegt werden 13 .
Es wurden insgesamt zwei Patienten vor, drei
Patienten nach und ein Patient sowohl vor
als auch nach allogener Stammzelltransplantation
(SCT) mit Sorafenib-Monotherapie
in einer Dosierung von 200mg bis 800mg
täglich therapiert.
Sorafenib vor allogener SCT
Von den drei Patienten, die vor SCT behandelt
worden waren, konnten im weiteren Verlauf
zwei erfolgreich allogen transplantiert
werden. Diese hatten zuvor unter Sorafenib-
Monotherapie jeweils klinisch bedeutsame
Remissionen erreicht, ohne dass eine Chemotherapie
durchgeführt werden konnte.
Wie exemplarisch in Abbildung 2 an Patient
Nr. 5 zu ersehen, erfolgte das Sorafenib-
Ansprechen rasch. Die unerwartet zügige
periphere Blastendepletion – in diesem Fall
auch verbunden mit einer partiellen peripheren
Blutbildregeneration – war durchweg
bei allen Patienten bereits innerhalb der
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LABORWElT 10. Jahrgang | Nr. 5/2009 | 21
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