Schmerztherapie 2/2007 - Schmerz Therapie Deutsche Gesellschaft ...

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Onkologie/Palliativmedizin Begleiteffekte treten deutlich häufiger Übelkeit und Erbrechen auf [24]. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Metabolisierung von Tramadol eingeschränkt, sodass sich die Eliminationshalbwertszeiten von Tramadol und des aktiven Metaboliten M1 etwa verdoppeln. Auch bei Niereninsuffizienz kann sich die Eliminationshalbwertszeit verlängern. Tramadol ist in Deutschland zusätzlich als fixe Kombination mit Paracetamol erhältlich. Opioide der WHO-Stufe III Statt bei starkem Schmerz grundsätzlich eine Opioidtherapie mit Standardmorphin zu beginnen, sollten heute individuelle Faktoren wie Schmerzcharakter und -rhythmus sowie die begleitenden Komorbiditäten der einzelnen Patienten in den Mittelpunkt gerückt werden, bevor man sich für das eine oder andere Opioidanalgetikum entscheidet. In Tabelle 1 14 Tabelle 1: Dosierungen von Nichtopioid- und Opioidanalgetika sind Dosierungen ausgewählter Analgetika , in Tabelle 2 Beispiele möglicher Differen- zialindikationen von Opioiden gegeben. Morphin galt lange als Goldstandard in der Therapie mit starken Opioiden der WHO- Stufe III. Inzwischen sind jedoch moderne Retardopioide mit deutlich besserer Galenik verfügbar. Sie sind analgetisch potenter, wirken weniger obstipierend und ihre Metaboliten kumulieren weniger oder gar nicht. In letzter Zeit mehren sich zudem die Hinweise auf eine immunsuppressive Wirkung von Morphin [17, 30, 36]. Morphin ist in zahlreichen retardierten Zubereitungen einsetzbar. Für Durchbruchschmerzen stehen sowohl schnell freisetzende Morphinsulfattabletten, als auch Morphinlösungen zur Verfügung. Bei der intravenösen Verabreichung gilt es, die relativ lange Transferzeit der Substanz in das ZNS zu beachten, da es dadurch zu einem ver- Wirkstoff Einzel-/Tagesdosis (mg) Wirkdauer (h) WHO-Stufe I Paracetamol 500–1000/6000 4–6 Ibuprofen 200–800/2400 8 Celecoxib 100–200/200–400 12 Etoricoxib 60,90,120/120 24 Parecoxib 40/80 12 Metamizol 500–1000/6000 6 Flupirtin 100/600 8–12 WHO-Stufe II/III Tilidin/Naloxon retard 50–200/600 8–12 Opioide oral Tramadol retard 50–300/600 8–12 Morphin retard 10–500/individuell 8–12 (–24) Oxycodon retard 5, 10, 20 ,40, 80/individuell 8–12 Oxycodon/Naloxon ret. 10, 20/derzeit 40 mg 8–12 Hydromorphon retard 4, 8, 16, 24/individuell 8–12 Hydromorphon retard 8, 16, 32, 64/individuell 12 (osmotisches System) Buprenorphin s.l. 0,2–1,2/individuell 24 L-Methadon 5–100/individuell 6–8–12 (variabel!) WHO-Stufe III Fentanyl-TTS Ab 0,3 (12,5 µg/h) individuell 72 Opioide transdermal Buprenorphin-TTS Ab 0,84 (35 µg/h) individuell 96 (TTS = Transdermales Pflastersystem) Tabelle 2: Beispiele einer differenzierten Opioidauswahl Symptom/Erkrankung Opioid Obstipation Fentanyl-TTS, Buprenorphin-TTS, Oxycodon/Naloxon Übelkeit, Erbrechen Fentanyl-TTS, Methadon Dysphagie (sondengängig) TTS, Morphingranulate (sondengängig), Hydromorphon Juckreiz „Trial and Error“ nach analgetischer Wirksamkeit Verwirrtheit, Schwindel Dosisreduktion, Oxycodon ± Naloxon, Tilidin/Naloxon Histaminliberation, Analgetikaasthma Dosisreduktion, Methadon Polymedikation Hochdosisbereich Hydromorphon, Fentanyl-TTS, Buprenorphin-TTS Niereninsuffizienz Tilidin/Naloxon, Buprenorphin, Hydromorphon Leberfunktionsstörung Fentanyl-TTS, Hydromorphon zögerten Auftreten potenziell gefährlicher Nebenwirkungen kommen kann [29]. Oxycodon ist doppelt so stark wirksam wie Morphin. Aufgrund einer biphasischen Resorptionsgalenik kommt es zu einem raschen Wirkeintritt bei zugleich langer Wirkdauer von bis zu zwölf Stunden. Neuere Arbeiten legen nahe, dass Oxycodon anderen Opioiden bei viszeralen und neuropathischen Schmerzen überlegen zu sein scheint. Bei beiden Schmerzarten kommt es zu einer Hochregulation von κ-Opioidrezeptoren, zu denen Oxycodon eine hohe Affinität besitzt [25]. Oxycodon ist in zahlreichen Wirkstärken verfügbar, neuerdings auch in der Kombination mit dem Opioidantagonisten Naloxon, der peripher-prähepatisch an Opioidrezeptoren im Darm wirkt. Erste Studienergebnisse zeigen unter dem Kombinationspräparat eine signifikant geringere Obstipationstendenz bei gleicher analgetischer Wirkung [20]. Hydromorphon Ähnlich wie Oxycodon zeichnet sich Hydromorphon durch eine hohe orale Bioverfügbarkeit aus (etwa 60%). Es ist etwa achtmal so stark wirksam wie Morphin. Hydromorphon hat bei multimorbiden Patienten unter Polymedikation entscheidende Vorteile, die auch im Hochdosisbereich erhalten bleiben: Die Metabolisierung erfolgt weitestgehend unabhängig vom Cytochrom-P450-Enzymsystem, dem Hauptkatalysator des Arzneistoffwechsels. Darüber hinaus trägt auch die sehr geringe Plasmaeiweißbindung dazu bei, Kumulation und Interaktion mit anderen Medikamenten zu vermeiden. Aktuelle Arbeiten deuten darauf hin, dass diese Vorteile insbesondere bei alten, multimorbiden Patienten zum Tragen kommen [16]. Hydromorphon ist in verschiedenen Wirkstärken verfügbar, sowohl als zweimal täglich zu applizierende Retardkapsel als neuerdings auch als Langzeit-Retardtablette, die den Wirkstoff mittels eines neuen osmotischen Systems gleichmäßig über 24 Stunden freisetzt. Vorteile der zweimal zu applizierenden Retardkapsel sind einerseits, dass man die erforderliche Dosis dem individuellen Bedarf des Patienten im Tagesverlauf besser anpassen und andererseits die Kapsel bei schluckunfähigen Patienten aufbrechen und die darin erhaltenen Pellets ohne Verlust von Wirkung und Retardierung über eine Sonde verabreichen kann. Die neue 24-Stunden-Galenik hingegen bietet Patienten größtmögliche Unabhängigkeit. Für Durchbruchschmerzen steht schnell freisetzendes Hydromorphon in zwei verschiedenen Wirkstärken zur Verfügung. SCHMERZTHERAPIE Nr. 2/2007 (23. Jg.)
Transdermale Systeme In Pflasterform befinden sich in Deutschland derzeit zwei verschiedene Opioide auf dem Markt. Fentanyl ist etwa 80- bis 100-fach stärker analgetisch wirksam als Morphin, Buprenorphin (partieller Opioidantagonist) etwa 30- bis 50-fach. Mittels moderner Matrixsysteme werden beide Wirkstoffe gleichmäßig über einen langen Zeitraum freigesetzt, Fentanyl über 72, Buprenorphin über 96 Stunden. Stabile Plasmaspiegel werden mit Buprenorphin nach etwa zwölf, mit Fentanyl nach etwa 24 Stunden erreicht. Beide Systeme führen in etwas geringerem Ausmaß zu Obstipation als die starken oralen Opioide. Im Gegensatz zu Fentanyl kumuliert Buprenorphin nicht bei Niereninsuffizienz und bindet nicht an Serumalbumin, sondern ganz überwiegend an α- oder β-Globuline, wodurch das Arzneimittelinteraktionsrisiko reduziert wird [31]. Als wirkstoffgleiche Medikation für Durchbruchschmerzen stehen transmukosales Fentanyl als Lutschtablette bzw. Buprenorphin als Sublingualtablette zur Verfügung. Beide Pflastersysteme stellen eine wertvolle Bereicherung des therapeutischen Arsenals bei Tumorschmerzen dar. Sie sind vor allem bei Schluck- und/oder Passagestörungen indiziert. Bedingt durch ihre träge Kinetik sind sie allerdings weniger geeignet für die Therapie von instabilen Schmerzen mit häufigen Durchbruchschmerzen. Levomethadon Levomethadon ist als Reservesubstanz bei therapieresistenten Opioidnebenwirkungen Tabelle 3: Koanalgetika (Auswahl) SCHMERZTHERAPIE Nr. 2/2007 (23. Jg.) wie z. B. Juckreiz, Morphinasthma, opioidbedingter Hyperalgesie oder ansonsten nicht zu beherrschenden neuropathischen Schmerzsyndromen einzustufen. Methadon ist eine effektive Alternative, allerdings kann die Anwendung komplizierter sein als die anderer Opioide. Die Besonderheiten der Substanz lässt Levomethadon für die Hand des schmerztherapeutisch Unerfahrenen eher ungeeignet erscheinen. Die stark variable Eliminationshalbwertszeit – zwischen 4 und über 100 Stunden – überdauert die zwischen sechs und zwölf Stunden variierende analgetische Wirksamkeit deutlich. Die interindividuell stark unterschiedlichen Plasmaspiegel aktiver Metaboliten bergen das Risiko einer Kumulation, so dass nach drei bis sieben Tagen eine Dosisreduktion um 20–30% versucht werden sollte. Eine retardierte Zubereitung von Levomethadon gibt es nicht [24]. Individuelle Dosierung und Durchbruchschmerzen In der Regel haben Tumorschmerzpatienten zwischen 10.00 und 22.00 Uhr ihren höchsten Analgetikabedarf. Dennoch hat jeder Patient seinen eigenen Schmerzrhythmus der in der Einstellungsphase gut dokumentiert werden sollte, um dann möglichst an diesen angepasst zu therapieren. Darüber hinaus haben viele Krebspatienten trotz guter Therapieeinstellung vorübergehende Schmerzspitzen (Durchbruchschmerzen), zum Beispiel ausgelöst durch Bewegung oder Husten. Sie treten in diesem Patientenkollektiv mit einer geschätzten Prävalenz von über 60% auf. Wirkstoffklasse Indikation Wirkung Dosierung/Hinweise Kortikosteroide Hirndruck, Inappetenz Antiödematös, Dosierung abhängig antiphlogistisch, von Indikation roborierend, appetit- Orale oder parenteral steigernd, stimmungs- z. B.: Dexamethason aufhellend 2–40 mg/Tag Antidepressiva Neuropathische Schmerzdistanzierend, Amitriptylin: 10–150 mg/Tag Schmerzen, Schmerz- Verstärkung der körper- Venlafaxin: 37,5–225 mg/Tag distanzierung eigenen Schmerzhem- Duloxetin: 30–60 mg/Tag mung, stimmungsauf- Mirtazapin: 15–45 mg/Tag hellend, sedierend/ antriebsteigernd Antikonvulsiva Neuropathische Verbesserung des Schlafs, Langsame Dosistitration, da Schmerzen anxiolytisch oft sedierende Nebenwirkung Gabapentin ab 300 mg/Tag [bis 3600 mg/Tag] Pregabalin ab 75 mg/Tag [bis 600 mg/Tag] Bisphosphonate Knochenmetastasen Orale und parenterale Tumorosteopathie Therapie möglich Hyperkalzämie z. B. Alendronsäure: 70 mg einmal wöchentlich Onkologie/Palliativmedizin Durchbruchschmerzen können mit etwa einem Sechstel der Opioidtagesdosis in schnell freisetzender Form behandelt werden, wobei aber auch mit einem starken Nichtopioid (wie z. B. Metamizol) kombiniert werden kann. Das hierzu verwendete Opioid muss nicht wirkstoffgleich mit dem Retardpräparat sein, dies gilt nach klinischen Erfahrungen auch für den Partialagonisten Buprenorphin, der im Regelfall problemlos mit z. B. schnell freisetzendem Morphin kombinierbar ist. Wenn die Schmerzen immer wieder auftreten, bevor die nächste Dosis fällig ist, muss die Dauermedikation angepasst werden. Dabei sollte eine Dosiserhöhung und nicht die Verkürzung der pharmakologisch sinnvollen Applikationsintervalle angestrebt werden. Koanalgetika Koanalgetika sind keine Schmerzmittel im engeren Sinne. Sie wirken jedoch über verschiedene Mechanismen, die die Schmerzleitung und Verarbeitung beeinflussen und führen damit zu einer zusätzlichen Schmerzlinderung. Durch ihren gezielten Einsatz kann eine additive analgetische Wirkung erreicht und ggf. eine verbesserte Analgesie bzw. eine Dosisreduktion der bislang eingesetzten Analgetika (und eine Abnahme dosisabhängiger Nebenwirkungen) ermöglicht werden. Eine Auswahl der wichtigsten Wirkstoffklassen zeigt Tabelle 3. Es muss aber darauf hingewiesen werden, dass zahlreiche der aufgeführten Substanzen für diesen Zweck nicht explizit zugelassen sind. Bei neuropathischen Schmerzen zeichnen sich die modernen Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin gegenüber Carbamazepin und den trizyklischen Antidepressiva durch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aus. Beide werden nicht hepatisch metabolisiert und unverändert renal ausgeschieden (cave: Niereninsuffizienz, dann Dosis reduzieren), was das Risiko von Arzneimittelinteraktionen minimiert. Pregabalin hat im Vergleich zu Gabapentin die Vorteile eines signifikant schnelleren Wirkungseintritts, einer spürbaren anxiolytischen Wirkung und einer Vertiefung der erholsamen Schlafphasen [4, 10, 12, 26, 28]. Aufgrund der deutlich besseren Verträglichkeit im Vergleich zu den alten trizyklischen Antidepressiva sind heute die modernen dual wirksamen Substanzen zu bevorzugen. Medikamentöse Symptom- therapie mit Adjuvanzien Neben Schmerzen sind u. a. therapieresistente Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Atemnot, 15
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