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egiones de los cromosomas eucarióticos son igual de susceptibles a problemas durante la replicación, como demuestra la existencia de sitios frágiles comunes, definidos como regiones que tienden a acumular constricciones y roturas de doble cadena. A pesar de su importancia tanto desde una perspectiva biomédica, poco sabemos acerca de por qué se bloquean y colapsan las horquillas de replicación, y por qué tienden a hacerlo en sitios concretos. Durante los últimos años José Félix Prado Velasco, investigador de Cabimer, ha estudiado y descrito diferentes aspectos del metabolismo del ADN responsables de la inestabilidad de las horquillas replicativas, tales como la transcripción y el ensamblaje en cromatina del ADN replicado. “Aprovechando la experiencia acumulada, pretendemos abordar en este proyecto la segunda cuestión, analizando directamente los sitios frágiles comunes en un organismo modelo óptimo para el estudio de mecanismos moleculares. Los sitios frágiles comunes se corresponden con largas regiones del genoma, y su número varía entre 20 y 80 en células humanas dependiendo del estrés replicativo, con algunos sitios, como FRA3B, particularmente sensibles. Una característica esencial de los sitios frágiles comunes es su inestabilidad genética en condiciones de estrés replicativo, estando asociados preferentemente a intercambios entre cromátidas hermanas, deleciones y translocaciones, además de ser puntos calientes de integración de virus de ADN”, sugiere Prado Velasco. A diferencia de lo que ocurre en las células normales, los sitios frágiles son muy inestables en las células tumorales, lo que sugiere la existencia de problemas replicativos que se amplifican en los sitios frágiles. Además, en numerosos casos estos sitios caen dentro de genes supresores de tumores que quedan inactivados por las numerosas reordenaciones genómicas que sufre el sitio frágil, sugiriendo que la inestabilidad genética asociada a los sitios frágiles comunes puede ser un elemento causativo en los procesos tumorales. Dos estudios recientes con diferentes tumores premalignos han mostrado que el desarrollo del cáncer en sus etapas más tempranas está asociado a la activación del checkpoint de daños en el DNA (ATR y ATM) y a desequilibrios alélicos por pérdida de heterocigosis en sitios frágiles comunes, entre ellos FRA3B, sugiriendo que las lesiones precancerosas pueden estar asociadas a estrés replicativo. “Se ha observado recientemente que la ausencia de la proteína de checkpoint replicativo ATR -implicada en la detección, estabilización y reiniciación de horquillas replicativas bloqueadas- conduce a la expresión de los sitios frágiles comunes en ausencia de estrés replicativo”, sugiere. S. cerevisiae es uno de los modelos más adecuados para el estudio de problemas biológicos. Es un sistema eucariota, con una complejidad sólo ligeramente superior a la de la bacteria pero que comparte con ella muchas de sus ventajas técnicas. Otra característica importante de los sitios frágiles comunes es que son regiones de replicación tardía, característica que se acentúa en situaciones que inhiben parcialmente la replicación. En conjunto, estos datos han llevado a proponer que los sitios frágiles comunes presentan dificultades al avance de la replicación -que aumentan en condiciones de estrés replicativo- lo que hace que sean más dependientes de las maquinarias de checkpoint replicativo y que se repliquen tardíamente. De acuerdo con este modelo las horquillas podrían en algunas ocasiones escapar al control del checkpoint generando zonas sin replicar (constricciones) que podrían colapsar generando DSBs. Un procesamiento defectuoso de las horquillas bloqueadas durante la reparación y rescate de las horquillas, sobre todo en mutantes de checkpoint y reparación, daría lugar a la inestabilidad genética asociada a la expresión de los sitios frágiles. El análisis de los sitios frágiles clonados no ha aportado mucha información acerca de cual es la causa de este hipotético bloqueo de las horquillas replicativas. Salvo un alto contenido en adenina y citosina y una mayor flexibilidad teórica, el análisis de las secuencias de DNA no ha revelado elementos comunes. El análisis de la cromatina de dos regiones que acumulan puntos de rotura en FRA3B muestran un posicionamiento nucleosómico, pero se desconoce si esta característica es general y si tiene relevancia en la expresión de los sitios frágiles. Estos estudios son difíciles por el tamaño de los sitios frágiles y el hecho de que existan diferentes fragmentos a lo largo de ellos que acumulan puntos de reordenamiento, como se ha visto en FRA3B. Si se sabe al menos que la recombinación homóloga (HR) y la unión de extremos no homólogos (NHEJ) participan en el procesamiento de las roturas generadas en los sitios frágiles. Así, el grupo de Prado Velasco ha iniciado el Proyecto de Excelencia Estudio de sitios frágiles comunes en Saccharomyces cerevisiae para buscar sitios frágiles comunes mediante abordajes genómicos y genéticos bajo diferentes condiciones de estrés replicativo. El objetivo es definir la importancia de diferentes aspectos de la replicación en la expresión de los sitios frágiles comunes. “Buscaremos en aquellos sitios frágiles comunes en el genoma de S. cerevisiae, de secuencias responsables de la expresión del sitio frágil común humano FRA3B; por otro lado, realizaremos una caracterización genética y molecular de sitios frágiles comunes, con el objetivo de determinar los aspectos más relevantes de la inestabilidad asociada a estos sitios”, concluye. CIENCIAS DE LA VIDA 173
Los genes implicados en la metamorfosis del lenguado Investigadores del Ifapa profundizan en el estudio sobre el papel que las hormonas tiroideas desempeñan en el desarrollo larvario del lenguado y su posterior metamorfosis en adulto. El objetivo del proyecto coordinado por José Pedro Cañavate Caracterización genómica y citogenética de genes implicados en la metamorfosis del lenguado (Solea senegalensis Kaup) es el de conocer con detalle, desde una base molecular, los procesos endocrinos durante esta etapa clave en el desarrollo de los peces planos. Centro: Instituto de Investigación y Formación Agraria, Pesquera, Alimentaria y de la Producción Ecológica (IFAPA) Área: CVI Código: CVI 3216 Nombre del proyecto: Caracterización genómica y citogenética de genes implicados en la metamorfosis del lenguado (Solea senegalensis Kaup) Contacto: José Pedro Cañavate josep.canavate@ juntadeandalucia.es (+34) 956 011 312 Dotación: 172.000 euros Los peces planos comprenden un amplio grupo formado por once familias y aproximadamente unas 500 especies reconocidas a nivel mundial. Algunas son de gran interés económico en acuicultura y pesca. En Andalucía, algunos miembros de la familia Soleidae (genéricamente conocidos como lenguados) tales como la acedía (Dicologlossa cuneata) o el lenguado senegalés (Solea senegalensis) están en estudio por su interés para la diversificación de la acuicultura, su buena aceptación en el mercado así como por su buenas tasas de crecimiento. Todos los peces planos comparten en común un desarrollo larvario durante el cual larvas de simetría bilateral y vida pelágica experimentan cambios morfológicos y fisiológicos muy drásticos para convertirse en juveniles asimétricos de vida bentónica. Cada especie se caracteriza por llevar a cabo la metamorfosis en diferentes momentos de su desarrollo. Así, el lenguado senegalés comienza la migración del ojo hacía el día 11 después de la eclosión y finaliza hacia el 20. Otra especie como el rodaballo (Scophthalmus maximus) realiza la metamorfosis entre los 19 y 32 días, mientras que el lenguado japonés (Paralichthys olivaceus) lo hace entre los días 35 y 46. En el caso del fletán del Atlántico (Hippoglossus hippoglossus) la metamorfosis ocurre aún en etapas más tardías, entre 80-100 días después de la eclosión. Estas diferencias en cuanto a la temporalidad y duración de la metamorfosis se ve simplificada si se tiene en cuenta que en todas estas especies este proceso está mediado por hormonas tiroideas, cuyo papel central en el desarrollo de los vertebrados es ampliamente conocido. Por ejemplo, estas hormonas son las encargadas de estimular y promover la metamorfosis de anfibios 174
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