SOUCHES AFRICAINES DU VIRUS DE LA ROUGEOLE : ETUDE ...

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VII. Discussion 1. Interaction virus-cellule VII.1. INTERACTION VIRUS-CELLULES Alors que le vaccin contre la rougeole est disponible de manière généralisée depuis plus de 30 ans, la rougeole reste une cause majeure de mortalité de l’enfant. On estime que le nombre de cas de rougeole en 2000 se situait entre 30 et 40 millions et que le nombre de décès atteignait 777 000 (WHO, 2002a). Le virus de la rougeole a été isolé pour la première fois en 1953 et a subi plusieurs passages dans les cellules primaires de reins de singe et dans les fibroblastes d’embryon de poulet jusqu'à l’obtention d’un phénotype atténué. Plusieurs mutations ont été introduites dans le génome viral pendant cette adaptation (Parks et al., 2001). Les souches vaccinales ont la propriété de se répliquer facilement dans les cellules épithéliales humaines et simiennes et dans les lignées cellulaires fibroblastiques. Ce ci est dû en partie à leur capacité à utiliser la molécule CD46 comme récepteur cellulaire (Naniche et al., 1993a). Il a été montré que l’utilisation CD46 est liée à la mutation d’une Asp en Tyr en position 481 dans la protéine H (Hsu et al., 1998). Nos travaux ont montré qu’après une période d’adaptation aux cellules Véro, la souche G 954Vp10 n’utilise pas le récepteur CD46, mais elle se réplique et atteint un titre élevé sans induire de fusion. La séquence en acide aminé des deux glycoprotéines de surface est identique à celle du virus non adapté, cultivé dans les PBL. Ceci suggère que la capacité de ce virus à se répliquer dans les cellules Véro ne dépend pas de l’interaction entre la protéine H et le récepteur CD46. Dans la plupart des études portant sur l’adaptation des souches de virus de la rougeole aux cellules Véro, les mutations N481Y et S 546G dans la protéine H ont été observées (Buckland & Wild, 1997 ; Rima et al., 1997 ; Hsu et al., 1998). Cependant, l’étude de Nielsen et al., (2001) publiée pendant la réalisation de nos travaux rapporte comme nous des cas d’adaptation de virus de la rougeole aux cellules Véro sans introduction de mutations dans la protéine H par rapport à la souche sauvage. De plus, ils montrent que bien que certaines souches après adaptation aux cellules Véro n’aient pas acquis la capacité à utiliser CD46 comme récepteur, elle se répliquent dans les cellules Véro avec une efficacité équivalente à celles des souches ayant acquis cette capacité. Ce qui suggère que l’adaptation des souches de virus de la rougeole aux cellules Véro ne requiert ni des changements dans la protéine H, ni l’utilisation de CD46 comme récepteur cellulaire. L’implication de la protéine H dans le tropisme cellulaire du virus de la rougeole est très controversée. Lecouturier et al., (1996) ont montré que la protéine H joue un rôle crucial dans la fusion des cellules HeLa et dans le tropisme du virus de la rougeole. En effet, ils ont 123
VII. Discussion 1. Interaction virus-cellule montré que la protéine H de la souche vaccinale Hallé qui induit la fusion dans les cellules HeLa, induit la fusion quand elle est co-exprimée avec la protéine F à partir de cDNA. Par contre la protéine H de la souche sauvage Ma93F, qui ne donne pas de fusion dans les cellules HeLa , n’induit pas de fusion quand elle est co-exprimée avec la protéine F à partir de cDNA. Cette différence de comportement a été attribuée aux acides aminés 451 et 481 de la protéine H. Par contre, des études plus récentes suggèrent que la protéine H du virus de la rougeole n’est pas impliquée dans la détermination de la fusion cellulaire, ni dans la détermination de la spécificité de l’hôte (Takeuchi et al., 2002). Ces auteurs ont montré que la co-expression de la protéine H d’une souche vaccinale de virus de la rougeole Edmonston (Ed) avec la protéine F induit la fusion dans les cellules Véro. Par contre, la co-expression de la protéine H d’une souche sauvage de virus de la rougeole (IC-B) avec la protéine F ne donne pas de fusion dans ces cellules. Afin de déterminer le rôle de la protéine H dans l’infection virale, un recombinant IC-B contenant le cDNA de la protéine H de la souche Ed (IC/Ed-H) et un autre recombinant Ed contenant le cDNA de la protéine H de la souche IC-B (Ed/IC-H) ont été générés. Dans les deux cas, on observe la formation de syncytia dans les cellules Véro ce qui suggère que d’autres protéines du virus de la rougeole que la protéine H déterminent le tropisme cellulaire. De plus, dans cette étude, l’utilisation d’un anticorps monoclonal dirigé contre CD46 ne bloque pas la réplication, ni la formation de syncytia par le recombinant Ed/IC-H. La question relative au mode d’entrée du recombinant Ed/IC-H dans les cellules Véro soulignée dans cette étude est similaire à celle que nous avons posée. Sachant que la molécule SLAM n’est pas exprimée sur les cellules Véro, par quel mécanisme le recombinant Ed/IC-H infecte t-il ces cellules ? Cette question vient conforter notre idée, à savoir la présence éventuelle d’un troisième récepteur, non encore identifié, sur les cellules Véro, pour certaines souches de virus de la rougeole. L’idée de l’existence d’un troisième récepteur pour le virus de la rougeole est de plus en plus présente et plusieurs autres études en font allusion. En effet, Hashimoto et al., (2002) ont généré un virus recombinant MV(IC 323-EGFP) qui exprime une protéine fluorescente à partir de la souche sauvage de la rougeole IC-B. Leur étude montre que ce virus recombinant infecte non seulement les cellules exprimant la molécule SLAM (B95a, Véro/SLAM), mais aussi les cellules SLAM-négatives (Véro/Néo, Jurkat). Bien que l’infection des cellules SLAM-négatives par ce virus recombinant puisse être bloqué par les anticoprs dirigés contre l’hémagglutinine et la protéine de fusion, les anticorps dirigés contre la molécule CD46 quant à eux, ne bloquent pas l’infection. Ces résultats indiquent que ce virus recombinant utilise un récepteur autre que CD46 et SLAM. Dans le même ordre d’idée, les études de Manchester et 124
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UNIVERSITE JOSEPH FOURIER-GRENOBLE
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Je remercie le Dr Florence PRADEL e
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Récepteur cellulaire Etat natif H
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Abstract Despite the availability o
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