Click aici pentru detalii

Pe linga afectiuni cardiace de baza, numerosi factori
predispun la TdV indusa medicamentos, acestia incluzand sexul
feminin, interval QT bazal lung, bradicardia, nivel plasmatic
scazut de K+ (si Mg2+) si virsta inaintata. Dupa cum am
mentionat mai sus, drogurile pot actiona direct pe canalele
ionice sau interactiona farmacodinamic sau farmacokinetic cu
alte droguri care afecteaza de asemenea canalele. Desi nu pare a
fi o relatie de raspuns stricta a concentratiei cu declansarea TdV,
nu trebuie permisa o crestere a concentratia plasmatice a
drogului peste nivelul terapeutic, iar interferentele cu
metabolismul sau excretia drogului trebuie evitate. Agravarea
interactiunilor drog - drog este deosebit de serioasa la indivizi cu
predispozitie genetica asociata cu SQTL congenital.
Medicatie cardiovasculara
Intuitiv medicatia cardiaca si in special antiaritmicele
care prelungesc durata potentialului de actiune sunt asociate cu
un risc crescut, nu numai datorita mecanismului lor de actiune
dar si datorita faptului ca sunt prescrise pacientilor cu afectiuni
cardiace care au per se un risc crescut pentru tulburari de ritm.
Antiaritmicele clasa Ia si Ic induc TdV. Majoritatea
acestor aritmii apar in primele citeva zile dupa initierea terapiei,
totusi cu flecainida si encainida care au facut parte din studiul
CAST, MSC nu a aparut la scurt timp dupa initierea
tratamentului dar a fost observata chiar dupa citeva luni de
tratament [192] . Cu antiaritmicul clasa III, amiodarona,
incidenta sincopei si a MSC este surprinzator de mica [536, 537] .
De fapt amiodarona poate fi chiar eficienta la pacientii cu TdV
indusa medicamentos in antecedente [538] . Pe de alta parte
D-Sotalol a fost asociat cu un efect pro-aritmic dependent de
doza, si a crescut mortalitatea la pacienti dupa infarctul
miocardic [188] . TdV este de asemenea asociata cu blocantul
selectiv IKr nou, dofetilide [189] .
Blocantul neselectiv de calciu bepridil si prenilamina,
folosite anterior ca medicatie antianginoasa, au fost de asemenea
asociate cu aritmii ventriculare polimorfe si TdV. Exista
rapoarte anecdotice despre aritmii induse de alti agenti
vasoactivi inclusiv cocaina, blocanti ai receptorilor
- adrenergici, indoramin, sildenafil, vasopresina, vincamina.
Medicatie non-cardiaca
Cand aritmii severe sau MSC apar in timpul unor
tratamente medicamentoase a unor afectiuni non-cardiace,
evenimentul este mai degraba asociat cu severitatea afectiunii de
baza, decat cu administrarea unui anumit medicament. Analiza
corecta a relatiei cauzale devine mai dificila in cazul unor terapii
polimedicamentoase si cand incidenta evenimentelor proaritmice
este mica.
Antihistaminicele
Antihistaminicele nesedative, terfenadina si astemizol
sunt asociate cu SQTL dobandit in special cand aceste droguri
au fost co-administrate cu agenti antifungici care interfera cu
farmacodinamica si farmacocinetica ambelor. Terfenadina si
astemizolul blocheaza canalele cardiace de K+ prelungind astfel
repolarizarea [539, 540] . Terfenadina este metabolizata rapid
49
intr-un component cardio-inactiv de catre izoenzima CYP3A4,
o membra a familiei de enzime a citocromului P450. Daca
metabolismul este deteriorat de co-administrarea de
antifungicul ketoconazol, un inhibitor potent de CYP3A4,
concentratia plasmatica a terfenadinei poate atinge nivele
toxice. Ketoconazolul blocheaza de asemenea canalele cardiace
de potasiu, si prin urmare se adauga direct efectului de
prelungire ADP a terfenadinei. Aceste efecte combinate sunt
responsabile pentru provocarea de TdV. Interactiuni similare au
fost observate dupa administrare asociata de terfenadina cu
antibiotice din clasa macrolidelor [541] , dar chiar si sucul de
grapefruit poate inhiba metabolismul terfenadinei [542] .
Majoritatea tarilor au impus restrictii de utilizare a terfenadinei.
Pratt si colab. [543] au verificat intrebarea farmacoepidemiologica,
daca terfenadina administrata in monoterapie
unei populatii luata ca intreg poate reprezenta un risc crescut de
dezvoltare a aritmiilor fatale. In acest scop au examinat o baza
de date mare (COMPASS) pentru a identifica subiectii la care
s-a administrat terfenadina sau droguri de comparatie ca de
exemplu opusul antihistaminicelor, ibuprofen sau clemastin.
Nu este cunoscut daca celelalte antihistaminice non-sedative
(acrivastin, cetirizin, ebastin, fexofenadin, loratadin, mizolastin)
sunt sigure in ceea ce priveste TdV. De fapt unele decese
cardiace in literatura, au fost asociate cu antihistaminicele mai
vechi [544] .
Antibioticele macrolide
In numeroase rapoarte cazuistice, eritromicina a fost
asociata cu prelungirea excesiva a repolarizarii cardiace si TdV.
Eritromicina blocheaza direct IKr [545] . Spiramicina folosita in
profilaxia toxoplasmozei a fost asociata cu SQTL dobandit in
numeroase cazuri inclusiv un stop cardiac la un nou
nascut [546] ,desi efecte directe importante pe canalele cardiace
nu au fost raportate. Pe linga acestea, macrolidele sunt
competitive cu alte medicamente pentru legarea reversibila la
citocromul P450 in ficat ducand la inhibarea metabolismului
altor droguri. Tendinta crescuta de a dezvolta un SQTL
dobandit la co-administrarea de terfenadina cu eritromicina a
fost explicata de inhibarea metabolismului terfenadinei indusa
de macrolide conducand la concentratii plasmatice prea mari
ale substantei originare cardioactive [541] ; oricum efecte
farmacodinamice directe contribuie probabil la prelungirea
duratei potentialului de actiune [547] .
Partea sulfametoxazol a antibioticului combinat
sulfametoxazol - trimetoprim poate determina prelungirea
intervalului QT si TdV [548, 549] . Intr-un studiu recent pe 98 de
pacienti cu aritmii induse medicamentos, Sesti si
colaboratorii [550] au identificat un pacient cu polimorfism
genetic cu codificare pentru un canal de potasiu cu proprietati
electrofiziologice normale in conditii controlate dar mult mai
sensibil la blocarea prin sulfametoxazol decat tipul salbatic.
Aceste rezultate sunt importante deoarece arata ca SQTL indus
medicamentos poate sa apara de asemenea in prezenta unei
predispozitii aditionale, care, prin ea insasi, este silentioasa.
REVISTA ROMÅN~ DE CARDIOLOGIE Vol. XIX, Nr. 1, An 2004