Kolorektal cancer - Regionalt cancercentrum syd

Thymidylatsyntas (TS) och dihydropyrimidindehydrogenas (DPD), de målenzym som
behandling med 5-fluororuracil riktas mot, har studerats både vad gäller genuttryck och
genvarianter i relation till tumörens svar på behandling med 5-FU. Tumörer med höga TSnivåer,
mätt på mRNA-nivå eller med immunhistokemisk teknik, visar i flera studier sämre
prognos, men också bättre svar på 5-FU-baserad kemoterapi. Resultaten är dock inte
entydiga. Aktiviteten av DPD påverkar 5-FUs metabolism och farmakokinetik. Patienter
med höga DPD-nivåer har sämre prognos då de höga DPD-nivåerna skulle kunna bryta
ned 5-FU innan det hinner aktiveras. De data som finns idag antyder att patienter med
höga TS nivåer och låga DPD nivåer har störst nytta av 5-FU-baserad kemoterapi, men
med den aktuella kunskapen kan man inte välja att endast behandla dessa grupper, varför
den kliniska prediktiva nyttan är låg.
Tillväxtfaktorreceptorn EGFR uttrycks i ca 80% av colorektala cancrar och kan påvisas
immunohistokemiskt. EGFR färgningen korrelerar dock inte med om patientens tumör
reagerar på behandling med EGFR-antikroppar som cetuximab eller panitumumab. EGFR
kan inte betraktas som en prediktiv faktor. Om mutationer ses i onkgenen KRAS i codon
12 och 13 saknas chansen till tumörsvar, men om tumören har vild-typen av KRAS ses
responser, fr. a. om behandlingen (cetuximab) ges med irinotecan. Däremot är som ovan
nämnts förekomst av mutationer i KRAS prediktivt och behandlingen har ingen eller
mycket liten sannolikthet för respons om mutation förekommer i kodon 12 och 13 (ännu
oklar för kodon 61).
6.3 Translationell forskning
Trots att potentiellt botande kirurgisk behandling uppnås hos 8 av 10 patienter med
colorektal cancer avlider 4 av 10 patienter till följd av sjukdomen. Under de senaste åren
har en ökande användning av preoperativ strålbehandling vid rektalcancer och nya
cytostatika (t.ex. oxaliplatin, irinotekan och capecitabin) samt målstyrda behandlingar (t.ex.
cetuximab och bevacizumab) introducerats. Dessa preparat har hittills huvudsakligen
använts vid metastatisk sjukdom och har där ökat responserna och förlängt
medianöverlevnaden till över 20 mån. Vissa av dessa preparat (t.ex. oxaliplatin) har också
visats ge tilläggsvärde även adjuvant. Behovet av förbättrade prognostiska faktorer och
behandlingsprediktiva faktorer är stort.
Detta arbete måste sannolikt ske genom noggrann kartläggning av tumörbiologiska
faktorer i stora tumörserier, framför allt i de tumörer som ingår i olika former av kliniska
prövningar. Sannolikt kommer inom ramen för många av de framtida prövningarna
tumörbiologiska delprojekt att ingå med särskilda rekommendationer för omhändertagande
av preparat. Dessa preparat kan utgöras av tumörvävnad, omgivande normalvävnad eller
blodprov från patienten. Vid många patologiska institutioner byggs rutinmässigt upp s k
Vävnadsmikroarraybanker (se nedan) för framtida bruk, medan andra institutioner
rutinmässigt sparar fryst vävnad för framtida tumörbiologiska studier. Med idag tillgängliga
tekniker finns följande möjligheter beroende på hur provet hanterats.
25