Metabolik Kemik Hastalıkları - Türkiye Endokrinoloji Metabolizma ...

Kemiğin Paget Hastalığı
Metabolik Kemik Hastalıkları
167
Son çalışmalar p62 proteininin otofajide önemli rol oynadığını
göstermektedir. Makro-otofaji (otofaji) sitozolde biriken atıkların özelleşmiş
bir aygıtta lizozomal hidrolazlar aracılığı ile eliminasyonudur. Paget’de
ubiquitin ile ilişkili fagozomlar bozularak, ubiquitin konjugatları birikir.
Ubiquitinasyon, protein degradasyonu için önemli bir sinyaldir. Ubiquitin
bağlayan reseptörler, örneğin p62 proteini ve LC3, otofagozomlara yapışarak
proteinlerin degradasyonunu sağlar. Bu suretle aslında p62 proteininin
kendisi de fagozoma bağlanarak uzaklaştırılır.
Paget Hastalığında, NFkB’nin sitoplazmadan nükleusa göçü ve regülasyonu
bozulur. Bu durumda otofaji bozulması, atık madde birikimi sonucu
osteoklastogenesis artar. Aslında otofajinin bozulması tümör oluşumunu
da tetikleyen bir faktördür. Paget hastalığında osteosarkom gelişimi ile ilgisi
araştırılmaktadır. p62 proteini, caspase 8 üzerinden apoptozisi de başlattığı
için, SQSTM1 gen mutasyonlarında osteoklastların sağ kalımı uzamaktadır.
SQSTM1 Mutasyonları (Fenotip-Genotip İlişkisi)
• Daha erken yaşta ortaya çıkma
• Daha ciddi fenotip
• Yüksek penetrans (%80)
• Paget’li ailelerin etkilenen tüm bireylerinde SQSTM1/p62 mutasyonu
bulunmayabilir.
• SQSTM1 mutasyonu taşımak muhakkak hastalık çıkacağı anlamına
gelmez. Modifie edici genler de bulunduğu için hastalığın şiddeti ve
ortaya çıkış yaşının ne olacağını söylemek mümkün olmaz.
• Germline SQSTM1/ p62 mutasyonu olsun veya olmasın Paget’li
bireylerin 1.derece akrabalarının %12-40’ında hastalık çıkmaktadır.
Bu yüzden özellikle erken yaşta ve ileri deformiteler oluşan bireylerin
1.derece akrabalarında zaman zaman alkali fosfataz taraması gerekir.
• Hastalıkta otozomal dominan geçiş olduğuna göre SQSTM1/p62
mutasyonlu bireyin çocuklarının %50’sinde hastalık gelişecektir.
• Riskli grupta 18-55 yaş arası iki yılda bir alkali fosfataz (ALP), daha sonra
yıllık ALP taraması, 40 yaşından sonra kemik sintigrafisi yapılması gerekir.
Hastalığın etyopatogenezinde viral hastalıkların da bulunduğu ileri
sürülmüştür. Genetik yatkınlık zemininde paromiksovirusların, hastalığı
başlattığı öne sürülmüştür. Familyal olgular olduğu gibi sporadik formlar
da bildirilmiştir. Paget Hastalığı’nda, osteoklastlarda paramiksovirusların
inklüzyon cisimciklerine benzer yapılar görülmüştür. Moleküler klonlama
yöntemiyle lezyonlardan kızamık virus DNA’sı elde edilmiş ve gene
lezyonlarda köpeklerden geçen bazı virusların inklüzyon cisimcikleri
saptanmıştır. Bazı araştırıcılar köpek besleyenlerde Paget hastalığının
daha sık görüldüğünü ileri sürmüşlerdir. Fakat henüz etyolojide virüslerin
kesin rolünden bahsetmek mümkün değildir. Çünkü bazı araştırıcılar