(HNPCC) I DANMARK - Sundhedsstyrelsen

3.3 HNPCC
HNPCC er det hyppigste af de genetiske syndromer, idet det forekommer hos 2-5% af patienter
med KRC (30) (3b). HNPCC er karakteriseret ved ung alder ved diagnose af KRC (gennemsnit
ca. 42 år), tendens til højresidig koloncancer, øget hyppighed af synkron og metakron KRC og øget
risiko for endometriecancer (31) (1b). Der er også øget risiko for udvikling af cancer i urinvejene
(urothelcelle-tumorer), tyndtarmscancer, ovariecancer samt galdegangs- og pancreascancere, men
disse risici er af mindre størrelsesorden. Stamtræet med familieanamnesen er nødvendigt for at stille
diagnosen HNPCC, idet der ikke umiddelbart findes særegne kendetegn hos den enkelte patient,
der adskiller vedkommende fra patienter med ikke-arveligt betinget cancer.
3.4 Molekylærgenetisk baggrund for HNPCC
Alle celler undtagen kønsceller indeholder to kopier af hvert gen. Ved kønscelledannelsen foregår
celledelingen således, at modne kønsceller kun indeholder én kopi af hvert gen, som er lokaliseret
på autosomerne, samt ét kønskromosom.
Der er således 50% sandsynlighed for at videregive den ene version af et bestemt gen ved hver
graviditet. Hvis der forekommer en genforandring (mutation) i den ene kopi af et bestemt gen, vil
der derfor også være 50% sandsynlighed for at videregive denne mutation ved hver graviditet,
hvorved hvert barn har 50% sandsynlighed for at have arvet mutationen fra den forælder, som har
denne mutation (autosomal, dominant arvegang).
Ved HNPCC og de fleste arvelige cancersygdomme generelt er denne ene mutation ikke tilstrækkelig
til, at cancersygdommen opstår. Der kræves yderligere en mutation, som kun opstår i den celle,
som ændres til en cancercelle. Disse mutationer kaldes somatiske mutationer for at skelne dem fra
de nedarvede mutationer (germline mutationer), som er beskrevet ovenfor. Den somatiske mutation
opstår således i den genkopi, som er nedarvet fra den normale forælder (vildtype-allelet).
Denne mekanisme benævnes »Two-hit-hypotesen« og blev oprindeligt beskrevet ved den sjældne
arvelige øjencancersygdom retinoblastom (32). Ved HNPCC og de fleste andre arvelige cancersygdomme
er denne mekanisme dog lidt mere kompliceret, idet cancercellerne også har somatiske
mutationer i andre gener end i det gen, hvor der også forekommer germline mutation. Disse gener
er endnu ufuldstændig kortlagt, men en del af disse gener og deres indbyrdes relationer er nu ved
at blive identificeret.
Den somatiske inaktivering af vildtypeallelet forekommer ikke i 100% af tilfældene, hvorved canceren
ikke opstår. Dette observeres klinisk som raske overspringende generationer, og benævnes genetisk
som nedsat penetrans.
Man ved dog stadig meget lidt om, hvordan de somatiske mutationer opstår. Formentlig er det et
samspil mellem endogene (inklusive de genetiske) faktorer og ydre påvirkninger fra fx omgivelserne.
I få tilfælde ses en anden arvegang (autosomal recessiv), som er karakteriseret ved, at det afficerede
individ arver mutationer i begge genkopier (altså fra begge forældre, som er raske anlægsbærere).
Dette er tilfældet ved MYH-polypose (se senere). Denne arvegang medfører, at søskende til afficerede
individer har 25% risiko for også at have arvet MYH-polypose, men at forældre og børn til
afficerede individer som hovedregel ikke har denne risiko.
Ved enhver celledeling bliver cellens arvemateriale, DNA’et, let beskadiget. Cellen har mange forskellige
overvågnings- og reparationsmekanismer, der skal sikre, at skader på DNA bliver opdaget
og repareret.
Arvelig nonpolypøs tyk- og endetarmskræft i Danmark – en medicinsk teknologivurdering 48