(HNPCC) I DANMARK - Sundhedsstyrelsen

De gener, der er defekte i HNPCC, deltager alle i genkendelsen og reparationen af en bestemt type
DNA-skader, nemlig den utilsigtede udskiftning af enkelte DNA-byggesten (baser) med forkerte.
Denne type defekter kaldes på engelsk »mismatch«, og celler med defekt fungerende HNPCC-gener
udviser en »mismatch-repair defekt« (MMR defect) i form af mikrosatellitinstabilitet (MSI) (se
afsnit 4.3.13 og 4.3.15.1) i det syge væv. Ved HNPCC er der beskrevet germline- mutationer i flere
gener, som alle er involveret i mismatch-repair: MSH2, MLH1, MSH6og PMS2 (33) (2b).
Formentlig medfører de talrige ureparerede småfejl i DNA, der hober sig op fra celledeling til
celledeling, at gener, der er centrale for kontrollen med cellens deling og respekt for omgivende
væv, svækkes, og cellen udvikler sig til en cancercelle. Det er ikke klart, hvorfor defekter i de nævnte
gener fortrinsvist giver tumorer i mave-tarm-kanalen og kvindelige kønsorganer.
3.4.1 Genotype – fænotype korrelation
Langt hovedparten af de hidtil fundne germline-mutationer forekommer i de to gener MSH2 og
MLH1. Dette skyldes formentlig, at funktionen af MSH2 og MLH1 ikke kan overtages af andre
gener til forskel fra MSH6, MLH3, PMS1 og PMS2. Liu undersøgte 74 HNPCC-familier for MSI,
som påvistes i 92%. 5 mismatch repair gener: MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 og MSH6,blev undersøgt
i 48 af familierne med MSI, og germline-mutationer blev identificeret i 70%: 31% i MSH2genet,
33% i MLH1-genet, 2% i PMS1-genet, 4% i PMS2-genet og 0% i MSH6-genet (33) (2b).
Livstidsrisikoen for udvikling af KRC ser ud til at være ca. 80% ved mutationer i MSH2- og
MLH1-generne med en tendens til lidt højere risiko for MLH1-mutationspositive personer (34, 35)
(2b). Det ser ud til, at primært MSH2-mutationspositive personer har øget risiko for extrakolorektale
cancere (34, 36) (2b), (37) (2a).
Risikoen for endometriecancer er muligvis højere for MSH2-mutationspositive kvinder sammenlignet
med MLH1-mutationspositive kvinder (34) (2b), (37) (2a), og nogle undersøgelser har peget
på, at kvindernes risiko for endometriecancer er højere end risikoen for KRC (38) (2b). Livstidsrisikoen
for udvikling af endometriecancer blandt kvinder fra HNPCC-familier er mellem 22 og 43%.
En dansk founder-mutation i MLH1-genet medfører muligvis, at risikoen for extrakolorektale cancere
for personer med denne mutation er lavere end ved andre mutationer (39) (2b).
I HNPCC-familier er den højeste risiko for KRC mellem 40 til 60 år (35) (2b) i modsætning til
sporadisk KRC, hvor risikoen er højest efter 60 år. Opgørelse fra det danske HNPCC-register viser,
at gennemsnitsalderen for KRC i HNPCC-familier er 41 år (40) (1b).
Langt de fleste af publikationerne om genotype-fænotype-korrelationen ved HNPCC bygger på
retrospektive opgørelser over familier henvist til genetisk udredning og er derfor selekteret pga.
familieanamnesen. En stor del af publikationerne udgøres af finske opgørelser, som er karakteriseret
ved to founder-mutationer i MLH1-genet (41) (3b), (42) (2b).
Germline-mutationer i MSH6-genet forekommer hyppigere i atypiske HNPCC-familier, som ikke
opfylder Amsterdam-kriterierne, og som hyppigere har atypisk hyperplasi og cancer i endometriet
og distal lokalisation af KRC (43) (2a), (44) (2b). Tumorer fra MSH6-mutationspositive personer
udviser langt sjældnere MSI (43, 45) (2a), (44) (2b). Dette kan forklares ud fra MSH6’s molekylære
funktion i mismatch-repair-systemet, idet komplekset mellem MSH2 og MSH6 korrigerer mononukleotid-mismatches,
men komplekset mellem MSH2 og MSH3 korrigerer små insertioner og
deletioner.
Germline-mutationer i PMS2-genet er kun beskrevet i få familier med HNPCC (7, 2b) ogmed
Turcot syndrom (46) (3b), (47) (2b). Tidligere er rapporteret mutation i PMS1-genet, men efterfølgende
er en MSH2-mutation påvist i denne familie (48) (2b). Det konkluderedes, at MSH2-muta-
Arvelig nonpolypøs tyk- og endetarmskræft i Danmark – en medicinsk teknologivurdering 49