Dokument 1.pdf - OPUS - Universität Würzburg

BLICK 42 Forschungsschwerpunkt
NEUES THERAPIEPRINZIP BEI
ZERSTÖRTEM IMMUNSYSTEM
Thomas Hünig, Institut tür Virologie und Immunbiologie
Für die spezifische Erkennung und Eliminie­
rung infektiöser Krankheitserreger sind in
unserem Körper bestimmte Zellen zuständig,
die lymphozyten. Gefährlich wird es, wenn -
wie bei AIDS - ihre Zahl so weit absinkt, dass
keine ausreichenden Abwehrtruppen mobili­
siert werden können. Ziel unseres Projekts ist
die Entwicklung einer Therapie, welche die
Zahl der lymphozyten wieder rasch in den
Normalbereich bringt.
Verschiedene Typen von Lymphozyten erfüllen unter­
schiedliche Aufgaben bei der spezifischen Erkennung
und Vernichtung von Krankheitserregern: Die im Kno­
chenmark gebildeten B-Lymphozyten produzieren
Antikörper, die in den Körperflüssigkeiten zirkulie­
ren, an die Erreger binden und sie so für die Zerstö­
rung markieren_
T-Lymphozyten werden im Thymus produziert, einem
zweilappigen Organ unter dem Brustbein, das im jun­
gen Erwachsenenalter seine Funktion fast vollstän­
dig einstellt. Bei den T-Lymphozyten gibt es zwei
Typen mit unterschiedlichen Aufgaben: Die CD8-T­
Lymphozyten sind Killerzellen, die virusinfizierte Kör­
perzellen und Tumorzellen vernichten. Die CD4-T-Lym­
phozyten hingegen regulieren das gesamte Immun­
system einschließlich der Antikörperproduktion durch
die B-Lymphozyten.Bei einem gesunden Erwachsenen
reicht die Zahl der in der Jugend im Thymus gebilde­
ten T-Lymphozyten für ein lebenslang funktionieren­
des Immunsystem aus. Schädigende Einflüsse wie die
für die Krebsbehandlung notwendige Chemo- und
Strahlentherapie oder eine Infektion mit dem AIDS­
auslösenden Virus HIV, aber auch das Erreichen eines
hohen Lebensalters führen oft zu einem drastischen
Verlust von T-Lymphozyten. Da die Nachlieferung aus
dem Thymus weitgehend eingestellt ist, kann eine Nor­
malisierung der T-Lymphozytenzahlen nur durch die
Vermehrung der im geschädigten Menschen noch vor­
handenen Zellen erfolgen. Diese Regeneration des Im­
munsystems findet auch tatsächlich statt, verläuft je­
doch so langsam, dass der Patient über Monate bis
Jahre extrem infektanfällig bleibt.
Die Vermehrung von Lymphozyten wird durch Signa-
le gesteuert, die von Rezeptorproteinen an der Zell­
oberfläche an den Zellkern weitergeleitet werden. Ein
Therapeutikum, das eine Vermehrung von T-Lympho­
zyten bewirken soll, muss also solche Rezeptoren
ansprechen, die in ruhenden T-Lymphozyten die Zell­
teilung auslösen.
Als künstliche Liganden für diese Rezeptoren und
demnach als potenzielle Therapeutika können so
genannte monoklonale Antikörper (MAK) eingesetzt
werden, deren Bindung an einen wachstumsfördern­
den Rezeptor ein aktivierendes Signal auslöst. Es
gelang im Rahmen der Arbeiten des SFB, solche
monoklonalen Antikörper zu isolieren. Sie binden an
ein Oberflächen molekül der T-Lymphozyten, das den
Immunologen unter dem Kürzel CD28 geläufig ist.
Die Behandlung von Versuchstieren mit diesen neu­
artigen stimulatorischen MAK führt zu einer raschen
Vermehrung sämtlicher T-Lymphozyten, ohne dass es
zu erkennbaren schädlichen Nebenwirkungen kommt.
Ebenfalls im Tiermodell lässt sich eine Situation si­
mulieren, wie sie bei einem durch Chemo- oder Strah­
lentherapie zusammengebrochenen Immunsystem
vorherrscht: Die natürlich vorhandenen T-Lymphozy­
ten werden, wie bei Krebspatienten, durch Bestrah­
lung zerstört. Erhält das Versuchstier nun wieder
gesunde T-Lymphozyten in geringer Zahl, so vermeh­
ren diese sich nur langsam und erreichen erst nach
einigen Monaten wieder fast normale Werte.Wir konn­
ten nun zeigen, dass die gleichzeitige Behandlung
dieser zunächst noch immuninkompetenten Tiere mit
"superagonistischen" CD28-spezifischen monoklona­
len Antikörpern dazu führt, dass sich die Erholung
des Immunsystems drastisch beschleunigt. Auch die
Effektivität dieser Behandlung konnte für die Wie­
derherstellung der Immunantwort gegen Modellanti­
gene wie zum Beispiel artfremde Proteine gezeigt
werden.
Jetzt untersuchen wir, ob ein durch CD28-Therapie
wieder aufgebautes Immunsystem auch tatsächlich
Schutz vor infektiösen Erregern verleiht. Wir hoffen,
mit diesen Untersuchungen einen Weg zu finden, über
den sich die Abwehrreaktionen bei immunologisch
beeinträchtigten Patienten effizient wiederherstellen
lassen.