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scientia halensis 4/2002 .................................................................................... Fachbereich Biologie Abb. 2: Das SU(VAR)3-9 Protein bindet an Heterochromatin bei Riesenchromosomen von Drosophila. (A) DNA-Färbung, (B) Immunmarkierung mit einem Antikörper gegen SU(VAR)3-9 ................................................................................ schen dieses Protein im Heterochromatin 34 gefunden wird. Auch bei uns Menschen ist für Gensilencing eine Histon H3-Lysin 9- Methylierung wichtig. Im inaktiven X- Chromosom der Frau wird eine intensive H3-Lysin 9-Methylierung gefunden. Wie stark das menschliche Protein funktionell konserviert ist, zeigen von uns vorgenommene Experimente. Wird das menschliche Gen in Drosophila übertragen und ausgeprägt, kann sogar der Verlust des entsprechenden Drosophila-Proteins wieder völlig ausgeglichen werden (Abb. 3). Zur Sichtbarmachung des menschlichen Proteins ha- ben wir ein Fusions-Protein mit dem grün fluoreszierenden Protein (GFP) in Drosophila exprimiert. Die Verteilung im Zellkern wird durch die grüne Fluoreszenz erkennbar. Das menschliche SUV39H1 bindet auch in Drosophila an Heterochromatin und zeigt mit den gleichen Interaktionspartnern Wechselwirkung. Die Fliege kann somit als Testsystem für das menschliche Protein benutzt werden. Inzwischen trifft dies auch auf viele menschliche Erkrankungen zu, die bei Drosophila nachgestellt und genau untersucht werden können. Abb. 3: Heilung von Mutanten im Drosophila Su(var)3-9 Gen durch das menschliche orthologe Protein. (A) Bindung des menschlichen Proteins im Heterochromatin von Drosophila, (B) Phänotyp einer Su(var)3-9 Mutante, (C) Heilung des Mutantenphänotyps der Drosophila Su(var)3-9 Mutante durch Expression des menschlichen Proteins. Abb. 4: Analyse des pflanzlichen homologen SU(VAR)3-9 Proteins SUVH2. (A) DNA-Färbung eines Arabidopsis Zellkerns (oben), Nachweis des SUVH2 Proteins im Heterochromatin durch Antikörperfärbung (Mitte), Überlagerung beider Färbungen (unten). (B) Vergleich einer Arabidopsis Wildtyppflanze (links) mit zwei Überexpressionslinien für SUVH2. Auch Pflanzen besitzen vergleichbare Proteine für Gensilencing: Bei der Pflanze Arabidopsis thaliana konnten wir ebenfalls solche Proteine nachweisen. Im Vergleich zu tierischen Organismen finden wir hier jedoch eine größere Zahl entsprechender Gene. SUVH2 ist eines der von uns untersuchten Proteine. Es bindet ebenfalls im Heterochromatin (Abb. 4). Wenn es in transgenen Pflanzen überexprimiert wird, werden viele zusätzliche Genombereiche kondensiert. Dies geht mit einer intensiven Histon-H3-Lysin 9-Methylierung einher und führt schließlich zur Methylierung von DNA. Ein Silencing von Transgenen wird beobachtet. Momentan arbeiten wir daran, das SUVH2-Gen in Arabidopsis auszuschalten. Damit sollte verhindert werden können, dass in Pflanzen eingeführte Gene stillgelegt werden. Dies kann auch für die Pflanzenzüchtung bedeutsam sein. Prof. Dr. Gunter Reuter studierte von 1969–1973 Biologie in Halle; 1978 Promotion; 1984 Habilitation. 1996 wurde er zum Professor für Entwicklungsgenetik an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg berufen. Dr. Rainer Dorn studierte von 1976–1981 Biologie in Halle; 1984 Promotion; seit 1984 wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Genetik. Gunnar Schotta, Anja Ebert, Kathrin Naumann, Andreas Fischer und Thomas Rudolph sind Mitarbeiter bzw. Doktoranden in Projekten zu dieser Thematik.
.............................................................................. scientia halensis 4/2002 Fachbereich Biologie SYSTEMBIOLOGIE – EINE NEUE SICHTWEISE HÄLT EINZUG IN DIE MOLEKULARBIOLOGIE Alexander Anders und Karin D. Breunig Die Molekularbiologie hat in den letzten 30 Jahren einen Siegeszug in allen biologischen Disziplinen angetreten. Ihr Ziel ist es zu verstehen, wie Biomoleküle zusammenarbeiten, um die komplexen und vielfältigen Formen des Lebens hervorzubringen. Dabei geht man in der Molekularbiologie typischerweise von den Eigenschaften von Einzelkomponenten, meist Makromolekülen, aus und versucht deren Funktion aus ihren Eigenschaften abzuleiten. Oft beinhaltet dies ein immer tieferes Eindringen in die Struktur der Moleküle bis hinunter auf die atomare Ebene. Diese Vorgehensweise hat umfassende Einsichten in viele biologische Prozesse und molekulare Mechanismen gebracht. Nur in Ansätzen ist allerdings verstanden, wie all die vielen Einzelkomponenten zusammenwirken, um die Funktion komplexer Einheiten wie Zellen, Organe oder Organismen zu gewährleisten. Im Zeitalter der Genomforschung wurden neue Analyseverfahren entwickelt, die es erlauben, die Gesamtheit aller Gene eines Organismus (das Genom) gleichzeitig zu messen. So ist es möglich, die Einflüsse von Umwelt oder Mutationen zu registrieren, auch wenn diese nicht zu auffälligen phänotypischen Veränderungen führen. Es wird erkennbar, dass die Aktivitäten von Gengruppen, die vorher nie in Zusammenhang gebracht worden waren, korrelieren, d. h. sie werden durch äußere Bedingungen oder Mutationen in gleicher oder entgegengesetzter Weise beeinflusst. Aus solchen »globalen Funktionsanalysen« entstehen neue Einsichten über regulatorische Netzwerke, zeitliche und räumliche Muster werden erkennbar. Es sind solche Daten, die den Blick vom Detail wieder auf das Ganze, auf das »System« lenken. Die Entwicklung einer neuen Denkschule, der Systembiologie, ist Folge dieser Veränderung. Mathematische Modellierung Die Systembiologie (engl. systems biology) versucht, biologische Systeme, Zellen, Organe, Organismen oder Populationen in ihrer Vernetzung zu beschreiben. Derartige Systeme, vor allem deren dynamisches Verhalten, sind aufgrund ihrer Komplexität intuitiv nicht nachvollziehbar. Ein Grundpfeiler der Systembiologie ist daher die mathematische Modellierung, wobei Konzepte genutzt werden, die in der Steuerungsund Regeltechnik und der Kybernetik entwickelt wurden. In Form von mathematischen Gleichungen werden die zeitlichen und räumlichen Stoffwechselaktivitäten oder die Aktivitätsmuster von Genen und Signalmolekülen abgebildet, um virtuelle Repräsentationen für biologische Einheiten zu schaffen. Die Entwicklung mathematischer Modelle ist in der Regel ein iterativer Vorgang, in den Experimente am Computer (in silico) und im Labor eingebunden sind. In dessen Verlauf werden aus Simulationen abgeleitete Voraussagen experimentell überprüft, was gegebenenfalls wiederum zu einer Modifikation der im mathematischen Modell verwendeten Ausgangshypothese führen kann. Im Idealfall greifen so biologisches Experiment und Modellentwicklung/ -verfeinerung in einem sich gegenseitig befruchtenden Prozess eng ineinander (Abb. 1). Nach großer Skepsis, die der Systembiologie anfänglich entgegengebracht wurde, erlebt die Richtung mit der Etablierung einer Reihe von Forschungszentren für Systems Biology derzeit einen enormen Aufwind (vgl. Tabelle 1, Seite 36). Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) wird in den nächsten fünf Jahren etwa 50 Millionen Euro in ein Programm »Systembiologie – Systeme des Lebens« investieren, bei dem ein virtuelles Modell des Systems Leberzelle ehrgeiziges Forschungsziel ist. Sachsen-Anhalt hat mit dem Max-Planck- Institut für Dynamik komplexer technischer Systeme eines der wenigen deutschen Kompetenzzentren für Systembiologie. Dessen Gründungsdirektor Prof. Dr. Ernst Dieter Gilles betrieb Systembiologie am Stuttgarter Institut für Systemdynamik und Regelungstechnik lange bevor der Begriff unter Biologen populär wurde. Das modulare Konzept ............................................................................... scher Systeme zu finden, von Basenpaaren und Aminosäuren zu Genen und Proteinen, von chemischen Reaktionen zu metabolischen und regulatorischen Netzwerken, von Organellen und Membranen zu Zellen und schließlich zu Organen und Organsystemen. Module sind Komponenten, Teile oder Subsysteme eines größeren Systems. Um ein komplexes System entsprechend dem modularen Konzept modellieren zu können, ist es notwendig, innerhalb dieses Systems Untersysteme abzugren- Abb. 1: Die Systembiologie verfolgt einen interdisziplinären Ansatz. Sie nutzt Konzepte aus der Biologie, der Informatik und den Systemwissenschaften. Die große Herausforderung an die Systembiologie ist die Komplexität der untersuchten Systeme. Komplexe Systeme sind charakterisiert durch gemeinsame Eigenschaften, die mit dem System als ganzes verbunden und die verschieden sind von den charakteristischen Verhaltensweisen der einzelnen Bestandteile. Um sich solch komplexen Systemen annähern zu können, wurden in der Systembiologie verschiedene Konzepte entwickelt. Eine häufig verfolgte Herangehensweise bedient sich des modularen Aufbaus biologischer Systeme. Die Modularität ist auf allen Ebenen biologizen. Da die Grenzen solcher funktioneller Einheiten keineswegs physikalischer Natur sein müssen, ist eine Festlegung von Modulen in vielen Fällen keine triviale Aufgabe. Einige Kriterien helfen bei der Abgrenzung von funktionellen Einheiten, beispielsweise der Erfüllung einer gemeinsamen physiologischen Aufgabe oder einer gemeinsamen genetischen Regulation, in einigen Fällen aber bleibt die Festlegung von Modulen eine unsichere Aufgabe. Der Grundgedanke des modularen Konzeptes ist eine sukzessive Zerlegung komplexer Systeme in immer kleinere relativ unabhängig agierende Module, welche dann im Einzelnen modelliert und eingehend analysiert werden können. Bewährte Module können später über Anschlüsse mit anderen Modulen kombiniert werden, um auf diesem Weg ein Modell des komplexen Gesamtsystems zu erhalten, ohne auf der jeweiligen Systemebene die Komplexität wesentlich zu erhöhen. 35
Seite 1: der Martin-Luther-Universität Hall
Seite 4 und 5: scientia halensis 4/2002 ..........

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