È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? - Primula Multimedia

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8 Assael dipendente da un’eccessiva attivazione del fattore trascrizionale NF-κB. I dati corroborano, quindi, una linea di ricerca che parte da lontano con l’uso degli steroidi e dell’ibuprofene e che vedono nell’eccessiva risposta infiammatoria un momento patogenetico importante nell’evoluzione del danno polmonare. Sostanzialmente, sarebbero disponibili, già oggi, molecole da sperimentare e approcci sperimentali che superano le potenzialità cliniche di condurre studi terapeutici. L’organizzazione di una rete di centri in grado di condurre studi clinici secondo regole GCP (Good Clinical Practice) e di reclutare e seguire pazienti sarà un aspetto da ricongiungere alla ricerca sperimentale seguendo modelli utilizzati per altre malattie rare (6). La definizione di end-point clinici La mortalità nella fibrosi cistica sta diventando un evento raro, troppo raro per essere studiato in rapporto a fattori di rischio. Personalmente, prevedo che l’analisi della sopravvivenza sarà utile solo nel lungo periodo e non permetterà più di valutare l’efficacia di interventi in tempi medi o brevi. Ma la sopravvivenza resta ancora l’end-point clinico di maggior rilievo. Questa apparente contraddizione si risolve ricercando i marker surrogati che dovranno essere introdotti negli studi clinici. La validazione di un tale marker non è facile. Quello maggiormente usato è la FEV 1 che possiede varie caratteristiche come la riproducibilità, la facile esecuzione. Ma in alcune fasi della malattia esso non è chiaramente correlato con esiti clinici, per esempio nelle fasi precoci, dove potrebbe essere importante condurre studi di intervento tempestivo. Non lo è neppure nelle fasi più gravi. La discussione sugli end-point surrogati, come pure quella sui marker biologici deve ancora essere approfondita nella fibrosi cistica, ma sarà essenziale per disegnare studi clinici, clinicamente importanti. Conclusioni Sono oramai trascorsi più di 15 anni dalla scoperta del difetto di base della fibrosi cistica, evento seguito poco dopo dall’identificazione del gene CFTR, eppure non disponiamo ancora che di ipotesi per quanto riguarda il meccanismo patogenetico. La malattia che sembrava facilmente interpretabile come monogenica si è dimostrata, in realtà, influenzata nella sua evoluzione da polimorfismi di altri geni, per ora supposti e non identificati con certezza. La diagnosi di fibrosi cistica resta clinica, ma la disponibilità di test genetici sempre più sofisticati e di prove elettrofisiologiche rivela una serie di condizioni cliniche minori in cui la proteina CFTR è coinvolta, ma che faremmo fatica a riconoscere come fibrosi cistica. Ne deriva la necessità di una ridefinizione di queste forme. I trattamenti farmacologici della fibrosi cistica stanno allargando il classico ambito tradizionale della terapia antibiotica e potremmo disporre di terapie basate su nuovi concetti, ma in gran parte dipendenti dal modello di patologia cellulare che finirà col prevalere. Probabilmente, nel prossimo futuro disporremo di un numero di terapie sperimentali che supereranno la capacità dei centri di condurre studi clinici, da cui la necessità di creare una rete di centri di dimensioni sufficienti e dotati di strumenti per la ricerca clinica in fibrosi cistica. La valutazione dell’efficacia dei trattamenti impone di stabilire nuovi end-point di rilievo clinico che devono ancora essere validati. La prospettiva di cura definitiva attraverso la terapia genica o la strada delle cellule staminali rappresenta ancora oggi più una speranza che una realtà. I progressi nel trapianto polmonare rappresentano la sola prospettiva immediata di miglioramento della prognosi del paziente grave e per questi pazienti hanno rappresentato, negli ultimi anni, il solo fattore in grado di determinare con chiarezza un miglioramento della sopravvivenza.
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