È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? - Primula Multimedia

La fisiopatologia dell’infiammazione polmonare in corso di fibrosi cistica: implicazioni...
pazienti con FC (1). Nonostante il ruolo chiave
dell’infezione nello stabilirsi del processo infiammatorio
cronico, è generalmente ritenuto che una
predisposizione intrinseca dei tessuti FC a montare
un’esagerata risposta infiammatoria rappresenti
una caratteristica della patologia. Una disregolazione
della soglia di risposta a stimoli ambientali sembra
essere una peculiarità dei tessuti di pazienti
con FC (1-3). Questa alterazione dei meccanismi
di risposta è verosimilmente correlata all’attivazione
della cascata di segnali intracellulri che portano
all’attivazione del fattore di trascrizione nucleare
NF-κB con conseguente trascrizione di citochine
infiammatorie (2, 4-6), sebbene altri meccanismi
possano essere coinvolti (7).
L’ipotesi della disregolazione della risposta infiammatoria
a stimoli ambientali è supportata dall’evidenza
che un processo infiammatorio cronico è
presente anche al di fuori del tratto respiratorio
laddove l’interfaccia con il microambiente luminale
è particolarmente ampia. È stato infatti dimostrato
che nell’intestino tenue di pazienti con FC è
presente un processo infiammatorio cronico correlato
al contenuto luminale reso “aggressivo” a
seguito dell’insufficienza pancreatica e della maldigestione
(8). Pertanto, una risposta infiammatoria
esagerata a “stimolazioni” luminali inappropriate
sembra essere un connotato dei tessuti FC.
Ovviamente la diversità topologica dell’impatto
luminale condiziona la peculiarità della risposta
infiammatoria. A livello polmonare, l’infiammazione
respiratoria, sollecitata e sostenuta da batteri presenti
nel lume, è dominata dalla presenza di neutrofili
con elevati livelli di IL-8 (9), mentre a livello
duodenale, laddove lo stimolo è rappresentato da
una eccessiva esposizione ad antigeni alimentari,
l’infiammazione è caratterizzata dall’assenza di un
coinvolgimento massivo di neutrofili.
Un’ipotetica relazione causale fra il difetto genetico
di base e la disregolazione della risposta infiammatoria
in FC rappresenta un’ipotesi suggestiva, sebbene
non siano ancora chiariti i meccanismi attraverso
cui un difetto della funzione del canale CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator), la
proteina codificata dal gene della FC CFTR, possa
determinare un abbassamento della soglia della
risposta infiammatoria. Un’alterazione del microambiente
luminale causata dall’alterata funzione della
CFTR potrebbe giocare un ruolo primario nel
determinare l’abnorme risposta infiammatoria, sebbene
non esistano evidenze conclusive in merito.
La FC è a ragione considerata il prototipo di
patologia che può beneficiare della terapia genica
per la correzione del difetto di base. Tuttavia,
trial clinici di terapia genica in pazienti FC non
hanno dato i risultati attesi (10). In assenza di un
approccio terapeutico “causale”, la terapia in FC
è attualmente rivolta al controllo dell’infiammazione
attraverso le tradizionali modalità di
approccio:
a. antibiotici che intervengono sullo stimolo luminale;
b. farmaci antinfiammatori “convenzionali”, come
ibuprofene o steroidi, che riducono la risposta
infiammatoria tissutale (1, 11).
Recentemente, nuove terapie antinfiammatorie,
co-me l’azitromicina, cominciano a far parte di
un bagaglio terapeutico più articolato nel paziente
FC (12).
L’infiammazione in FC
L’infiammazione è una caratteristica delle vie respiratorie
FC. I fluidi delle vie aeree dei pazienti con
FC mostrano un elevato numero di neutrofili ed
elevati livelli di citochine proinfiammatorie quali
TNF-α, IL-8, IL-6, e leucotriene B4, con ridotti livelli
di IL-10 (13, 14).
I batteri stimolano le cellule epiteliali a produrre
IL-8, IL-6 e GM-CSF sia direttamente attraverso
un’interazione con recettori della superficie epiteliale,
sia attraverso l’IL-1β prodotta dai macrofagi.
L’IL-8 favorisce la migrazione di neutrofili nel sito
dell’infiammazione con ulteriore rilascio di IL-8 e
LTB4. I neutrofili e i macrofagi attivati rilasciano
sostanze ossidanti e proteasi che contribuiscono
al danno strutturale delle vie aeree, stimolano la
secrezione di mucina e di citochine da parte dell’epitelio,
completando così il circolo vizioso dell’infiammazione
polmonare FC. La ridotta espressione
di IL-10, documentata nei pazienti con FC,
riduce le capacità antinfiammatorie dell’ospite,
sbilanciando il processo verso un’infiammazione
cronica (Figura 1).
Recenti dati in letteratura hanno contribuito a definire
le peculiarità del quadro infiammatorio in FC.
Un ridotto volume di liquido periciliare isotonico
con un’alterazione della clearance mucociliare
determina un intrappolamento e una ridotta eliminazione
dei batteri, favorendo la stimolazione di biofilm
(15). L’alterata espressione del gene della mucina
MUC5AC in cellule nasali FC (16), le elevate
concentrazioni di sali nel liquido di superficie delle
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