È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? - Primula Multimedia

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Iacoviello, et al.
Anche la compromissione epatica sembra essere
poco correlata con il genotipo del CFTR, come
dimostrato in pazienti portatori della ∆F508 con
epatopatia di diversa severità (15-17).
L’insieme di questi studi, dunque, suggerisce l’esistenza
di fattori genetici, ereditati separatamente
dal CFTR, che possono modulare l’espressività del
danno polmonare ed epatico nei pazienti con FC.
Numerosi sono i geni potenzialmente implicati
nel modificare il fenotipo clinico nella FC.Tra questi
ricordiamo i geni codificanti per l’α1-antitripsina,
il TNF-α, la mannose-binding lectin (MBL), la
proteina surfactante-A, le β-defensine 1 e 2, il
TGF-β 1 , l’IFN-γ e l’enzima di conversione dell’angiotensina
I (1, 18, 19).
Nell’ambito di questi geni, definiti appunto modifier,
quello meglio studiato è il gene della MBL.
La mannose-binding lectin (MBL) rappresenta una
proteina sierica dell’immunità innata dotata di un
ruolo chiave nei processi di opsonizzazione microbica
e di attivazione del complemento (attraverso una
via ancestrale, che prende appunto il nome di via
“lectinica”) (Figura 1) (20). Essa lega da un lato il recettore
per le collectine presente sul fagocito e dall’altro
i residui di mannosio ed N-acetil glucosamina,
FAGOCITO
Recettore per le collectine Recettore per il C3b
MBL C2
MASP
Residui di mannosio C2a-C4b
C3b
SUBSTRATO
Figura 2 Raffigurazione dei meccanismi con cui la MBL promuove l’opsonizzazione dell’agente microbico.
C4
C3
presenti sulla parete di numerosi agenti microbici,
ma non sulle cellule eucariote. La MBL forma inoltre
un complesso macromolecolare con altre due
proteine, denominate “serin-proteasi associate alla
MBL” (MASP1 e MASP2), a loro volta essenziali per
l’attività effettrice della proteina, in quanto in grado
di clivare il C2, il C4 e di generare la C3 convertasi
(21, 22) (Figura 2). Il gene strutturale della MBL è
inoltre regolato da un promoter in posizione 5’ in
grado di controllarne la traduzione e influenzare i
livelli ematici della proteina (23, 24). Finora sono
state descritte solo tre mutazioni a carico del gene
strutturale (singole sostituzioni aminoacidiche a
carico dei codoni 52, 54, 57). Queste comportano
livelli molto ridotti (mediamente 10-20% negli eterozigoti
e 1% negli omozigoti) di MBL nel plasma
ed un’immunodeficienza subliminale da difetto di
opsonizzazione nei confronti di svariati virus e batteri
(20, 25). La frequenza di queste mutazioni nella
popolazione è elevata: si stima che il 3-5% circa
degli individui, nella razza caucasica, ne risulti portatore
in omozigosi o eterozigosi composta (esse
rappresentano pertanto dei polimorfismi o varianti
alleliche del gene). Dati del nostro gruppo indicano
che la prevalenza di varianti alleliche della