È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? - Primula Multimedia

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2 Pneumologia Pediatrica 2005; 20: 2-9 Baroukh Maurice Assael Centro Regionale Veneto per la Fibrosi Cistica, Verona È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? Has the prognosis of cystic fibrosis changed? Parole chiave: epidemiologia, fibrosi cistica, analisi di sopravvivenza, screening neonatale, fattori di rischio Key words: epidemiology, cystic fibrosis, survival analysis, neonatal screening, risk factors Riassunto. L’identificazione del gene CFTR e la scoperta di numerose mutazioni hanno permesso, a partire dal 1990, di identificare come fibrosi cistica forme non classiche e con una migliore prognosi. Oggi, è chiaro che le forme di malattia legate a mutazioni del gene CFTR sono molto diverse, che esistono mutazioni legate a forme lievi e che l’evoluzione della malattia, a parità di mutazioni, è anche influenzata da “geni modificatori” non ancora identificati. Questo rende difficile un confronto storico sulla prognosi della malattia, dato che le diagnosi di forme lievi sono aumentate nel tempo. Fra i fattori che hanno sostanzialmente migliorato la sopravvivenza dei pazienti gravi il trapianto polmonare ha certamente un ruolo preminente. Le terapie farmacologiche non sono sostanzialmente cambiate negli ultimi due decenni, ma oggi vi sono possibilità di terapie dirette contro il difetto di base per le quali bisogna però sviluppare chiari end-point clinici. Summary. The identification of the CFTR gene and the discovery of a large number of mutations since 1990 have allowed to diagnose mild forms of cystic fibrosis which differ from the classic description of the disease. Mild disease is clearly associated to mutation allowing a certain extent of functional CFTR, however even “severe” mutation may lead to mild course of the disease and this seems to be due to the presence of other genes that can influence the severity of pulmonary involvement (so called “modifier genes”). Lung transplantation has played a clear role in prolonging survival of severe cystic fibrosis and although the pharmacological treatment has not substantially changed in the last 20 years, new treatments directed at the molecular defect will be available in the next few years. Accettato per la pubblicazione il 24 ottobre 2005. Corrispondenza: Prof. Baroukh Maurice Assael, Centro Regionale Veneto per la Fibrosi Cistica, Piazzale Stefani 1, 37100 Verona; e-mail: baroukh.assael@unimi.it Un problema di definizione? La fibrosi cistica è una malattia monogenica dovuta a una mutazione del gene CFTR, responsabile della sintesi di una proteina di membrana che, in diversi epiteli, regola il trasporto di cloro. Le funzioni di questa proteina sono probabilmente più complesse e comportano una regolazione del trasporto del glutatione e un controllo indiretto del riassorbimento del sodio, attraverso la modulazione del canale epiteliale del sodio. Sebbene le funzioni del CFTR siano studiate nel dettaglio, manca un quadro complessivo che spieghi la patogenesi clinica della malattia, in particolare delle sue manifestazioni a livello polmonare. Inoltre, è sempre più evidente che la fibrosi cistica possa avere esiti molto diversi con, agli estremi, da una parte, il quadro classico caratterizzato dall’intera gamma di stigmate della malattia, fino, all’altro estremo, alla sola presenza di sterilità maschile, senza apparente danno digestivo o respiratorio, passando da situazioni definite come fibrosi cistiche atipiche. Dal punto di vista dell’epidemiologia clinica è possibile definire, quindi, un ampio spettro di condizioni rapportabili a mutazioni del gene CFTR. In base a queste considerazioni, si può facilmente capire come la diagnosi di fibrosi cistica sia cambiata
negli anni. Esiste una diagnosi clinica che contempla il quadro classico, ma può anche darsi una diagnosi genetica, basata sulla presenza di due mutazioni associate a malattia, o una diagnosi fisiopatologica, basata sulla presenza di alterazioni funzionali del canale epiteliale del cloro (CFTR), identificabili con il test del sudore o con la misurazione di potenziali delle mucose delle vie respiratorie e della mucosa rettale. Non sempre quadro clinico, alterazioni elettrofisiologiche e genetica concordano e ciò può rendere complessa la diagnosi. A queste difficoltà si aggiunge il fatto che le mutazioni descritte del gene CFTR sono molto numerose, oramai oltre 1.000 e che non di tutte è certa la relazione con quadri clinici di malattia. Inoltre, a parità di mutazioni, lo sviluppo del danno polmonare può variare in diversi individui. Analisi sulla concordanza dell’esito clinico fra gemelli mono- o biovulari o fra fratelli, portatori, quindi, delle stesse mutazioni, hanno portato a ipotizzare, confermando dati sperimentali, che, oltre alla mutazione del CFTR, il background genetico influenzi il decorso Funzione di sopravvivenza (SE) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Anni dalla nascita Pazienti a rischio Sopravvivenza totale 0 -593 pazienti È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? della malattia. È probabile che altri geni, di cui da poco alcuni sembrano identificati, abbiano la capacità di compensare, o peggiorare, il danno determinato dalla sola mutazione della proteina CFTR. Questi geni sono definiti geni modificatori. La lunga premessa porta a focalizzare alcuni problemi concernenti la diagnosi, la prognosi e anche la valutazione di terapie della fibrosi cistica. Alcuni autori concordano sul fatto che la diagnosi di fibrosi cistica (o mucoviscidosi) debba applicarsi alle forme classiche, clinicamente conclamate. Le forme di fibrosi cistica atipica hanno segni clinici più lievi o sfumati, ma si basano su una diagnosi genetica o elettrofisiologica. Esiste, infine, un gruppo di malattie legate a mutazioni del gene CFTR con danni limitati, come sterilità maschile, pancreatiti ricorrenti che non verrebbero chiamate fibrosi cistica, ma patologie legate alla CFTR (secondo alcuni CFTRpatie). Oltre a costituire un curioso esercizio nosologico, è in causa qui la capacità di prognosi. La diagnosi di fibrosi cistica può conseguire a uno screening neonatale, alla presenza di una mutazione in un n° di morti/ Mediana di n° di pazienti sopravvivenza TOTALE 99/593 37,7 anni 10 20 30 40 308 328 185 64 5 Figura 1 Curva di sopravvivenza (Kaplan-Meier) dei pazienti con fibrosi cistica nati in Veneto e seguiti presso il Centro di riferimento regionale di Verona (Database dei pazienti CFC Verona). Modificata da (7). 3
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