È cambiata la prognosi della fibrosi cistica? - Primula Multimedia

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10 Pneumologia Pediatrica 2005; 20: 10-13 Luciana Iapichino Centro Regionale Fibrosi Cistica, Palermo Novità della genetica applicata: la diagnosi precoce, la diagnosi di forme “atipiche” e lo screening del portatore Novelties in applied genetics: early diagnosis, diagnosis of atypical forms, and screening of carriers Parole chiave: fibrosi cistica, genetica, diagnosi, screening Key words: cystic fibrosis, genetic, diagnosis, screening Riassunto. La scoperta del gene della fibrosi cistica ha permesso in questi 10 anni l’integrazione tra test genetici e pratica clinica. Ciò avviene sia nel campo diagnostico (dalle forme tipiche a quelle atipiche della malattia) che in quello della prevenzione per ora limitata alle famiglie a rischio ma di cui nei prossimi anni si potrebbero avviare programmi di screening di popolazione. Fondamentale a tale proposito è una buona conoscenza della malattia, della sua storia naturale e delle implicazioni genetiche sia da parte degli operatori sanitari che dei consulenti genetici. Summary. For over a decade the identification of the cystic fibrosis gene has made possible the integration of genetic testing into clinical practice. It occurs both in the diagnostic field and in the prevention that now is possible only in family at risk, but in the future it would be possible in the general population. Regarding to this, good knowledge of the illness, of the natural history and of the genetic aspects is very important. Accettato per la pubblicazione il 20 ottobre 2005. Corrispondenza: Dott.ssa Luciana Iapichino, Ospedale dei Bambini, Via delle Benedettine 1, 90146 Palermo; e-mail: iapilu@neomedia.it Introduzione La diagnosi delle malattie genetiche e la loro prevenzione costituiscono la sfida più importante della medicina degli anni più recenti. Questa riflessione, che ogni genetista clinico credo possa far propria, si adatta più che mai alla fibrosi cistica (FC). I motivi sono facilmente intuibili: - è una malattia frequente (1/2.500-3.000 nati vivi) con la quale ogni pediatra conta di doversi confrontare, consapevole che oggi la precocità della diagnosi condiziona la prognosi; - accanto alle forme classiche si vanno delineando forme cliniche atipiche, nel cui iter diagnostico i test di biologia molecolare hanno un peso notevole; - la prevenzione primaria è possibile nelle famiglie a rischio oggi, e ci auguriamo nella popolazione generale domani. Note sul gene CFTR La FC è una malattia autosomica recessiva causata dalla presenza di mutazioni in entrambi gli alleli del gene cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) che codifica una proteina presente nella membrana apicale delle cellule epiteliali ove svolge azione di regolazione degli scambi idroelettrolitici. Il gene è stato localizzato nel 1985 e poi nel
Novità della genetica applicata: la diagnosi precoce, la diagnosi di forme “atipiche” e... 1989 individuato sul braccio lungo del cromosoma 7 (1). Esso si estende per 250 kilobasi e contiene 27 esoni. La proteina codificata è composta da 1.480 aminoacidi. Le mutazioni del gene CFTR sono molto numerose: ad oggi ne sono state individuate circa 2.000. La frequenza relativa delle mutazioni è quanto mai variabile in relazione all’area geografica. La prima mutazione identificata che è anche la più frequente fu la ∆F508, causata dalla delezione di 3 paia di basi, cui corrisponde una delezione di fenilalanina in posizione 508. Essa è più frequente nell’Europa settentrionale, meno in quella meridionale. Alcune mutazioni risultano molto più rappresentate in alcune popolazioni, altre sono estremamente rare. In Italia la ∆F508 ha una frequenza di circa 51%; essa ed altre 11 mutazioni caratterizzano il 73% degli alleli affetti, con differenze abbastanza rilevanti tra regioni limitrofe ed addirittura all’interno della stessa regione (2). Le mutazioni sono di vario tipo: missense (sostituzione di una base del DNA che dà origine ad un codone codificante per un diverso aminoacido), non sense (sostituzione di una base di DNA che introduce un codone di stop) frameshift (delezioni o inserzioni di un numero di bp non multiplo di 3, che altera la lettura dei codoni) e mutazioni che alterano lo splicing. In base al difetto di produzione e/o funzione della CFTR sono state divise in 5 classi (3): 1. Mutazioni di I classe con difetto di produzione della CFTR; 2. Mutazioni di II classe con elaborazione difettosa della proteina; 3. Mutazioni di III classe con regolazione difettosa; 4. Mutazioni di IV classe con difetto della conduttanza; 5. Mutazioni di V classe che determinano riduzione del mRNA. La mutazione più frequente, ∆F508, appartiene alla II classe. Non tutte le variazioni di sequenza codificante si associano ad un quadro clinico classico o addirittura compatibile con la malattia: esiste un numero non trascurabile di varianti nucleotidiche, polimorfismi, o mutazioni che sono associate a forme atipiche o per cui non esistono dati sufficienti a definirne il ruolo patogenetico. Inoltre la correlazione genotipo-fenotipo non è sufficientemente affidabile per consentire giudizi prognostici su sopravvivenza e coinvolgimento respiratorio. Segnaliamo che alcune mutazioni sono associate a sufficienza pancreatica, a livelli borderline o anche normali del test del sudore ed a fertilità del maschio. Queste osservazioni hanno portato a supporre l’intervento di geni modificatori e di fattori ambientali che modulano il gene CFTR (4). Il ruolo della genetica nella diagnosi precoce È opinione consolidata che la diagnosi precoce influenzi positivamente la prognosi, l’evoluzione e la sopravvivenza della malattia oltre che permettere una consulenza genetica precoce e tempestiva per le famiglie (5). La diagnosi precoce si realizza attraverso lo screening neonatale, strategia diagnostica finalizzata ad identificare, in una popolazione di soggetti apparentemente sani, alcuni individui a rischio di essere affetti da una data malattia da giustificare ulteriori procedure diagnostiche nei loro confronti. Non fornisce diagnosi definitiva di malattia ma sottolinea l’indicazione ad approfondimenti che pongano o escludano la diagnosi. Lo screening neonatale per la FC è inserito in un contesto legislativo nazionale: legge 104 del 05/02/1992 (prevenzione dell’handicap) e legge 548 del 23/12/1993 (prevenzione e cura della FC). Esso si basa sul dosaggio ematico su spot di tripsina immunoreattiva (IRT) eseguito in 3-5° giornata di vita e ripetuto in 20-25° giornata se elevato. Valori di tripsina elevati anche al secondo prelievo avviano al test del sudore e contemporaneamente al test genetico (6). Vale la pena sottolineare come l’utilizzo del test genetico nell’iter diagnostico dello screening neonatale possa condurre all’identificazione di neonati portatori con un genitore sicuramente portatore e a un ramo dell’albero familiare in cui segrega il gene della FC. Comunque è mandatario eseguire il test del sudore, anche con screening negativo, in presenza di sintomi evocativi. La diagnosi di forme atipiche La forma “tipica” di fibrosi cistica presenta le caratteristiche cliniche fondamentali della malattia: test del sudore francamente patologico, broncopneumopatia cronica, insufficienza digestiva, presenza di almeno una mutazione del gene CFTR nel genotipo (7). Oggi si fa sempre più spesso diagnosi di forme “atipiche”: sono infatti sempre più numerosi gli adolescenti o gli adulti per i quali il sospetto diagnostico si è posto sulla base di sintomi sfumati o 11
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Informazioni per gli autori compres
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