Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
3.1. Genotüüp-fenotüüp suhe<br />
Fenotüübi muutust põhjustav geeniviga võib varieeruda ühe aluse muutusest kuni mitmete<br />
tuhandete või isegi miljonite aluspaaride vigadeni. Genoomsete ümberkorralduste, kaasa<br />
arvatud CNV-de päritolu võib <strong>ja</strong>gada nel<strong>ja</strong>ks:<br />
1) Nad võivad olla päritud vanemalt, kellel on sama iduliini variant<br />
2) Nad võivad olla päritud vanemalt, kellel on iduliini mosaiiksus antud variandi suhtes<br />
3) Tekkida de novo vanemate sugurakkudest<br />
4) Tekkida de novo somaatilistet rakkudest<br />
Viimane on eriti as<strong>ja</strong>kohane vähigenoomikas, tänu üldisele genoomsele ebastabiilsusele <strong>ja</strong><br />
vähirakkude laienemisele <strong>ja</strong> evolutsioonile (Lee and Scherer, 2010).<br />
Koopiaarvu muutused, mis hõlmavad ainult üht paari geene, võivad omada funktsionaalseid<br />
tagajärgi, mis on sarnased punktmutatsioonidele, <strong>ja</strong> avalduvad klassikaliste mendeliaarsete<br />
dominantsete või retsessiivsete tunnustena. Ka geeni suurus mõjutab mutatsioonide arvu:<br />
suurtes geenides tekib rohkem mutatsioone, kui väikestes. Seega leidub suurtes düstrofiini-,<br />
A-hemofiilia- <strong>ja</strong> neurofibramatoosigeenides rohkesti de novo tekkelisi mutatsioone.<br />
Mutatsioonid võivad mitmeti mõjutada geenide talitlust. Väga selge muutus on deletsioon,<br />
mis hõlmab kogu geeni tervikuna või suuremat osa sellest; geeni informatsiooni kadumine<br />
kõrvaldab täielikult ka geeni produkti. Geneetiliste segmentide deletsioonid põhjustavad<br />
hemisügootsust deleteeritud lõigu suhtes, mis omakorda võib viia haplopuudulikusele<br />
doositundlikes geenides. Näiteks, <strong>koopiaarvu</strong> vähenemine LCE3B <strong>ja</strong> LCE3C geenides<br />
(kodeerivad va<strong>ja</strong>likke epidermaalkihi valke) on seotud suurenenud riskiga psoriaasi<br />
haigestumiseks (de Cid et al., 2009). Geeni kopeerimisraami muutvate deletsioonide tähtus<br />
sõltub ka sellest, kui olulises kohas valgustruktuuri <strong>ja</strong> ensüümitoime regulatsiooni seisukohalt<br />
viga paikneb. Düstrofiini geeni kopeerimisraami muutvad deletsioonid põhjustavad üldiselt<br />
rasket, Duchenne’i tüüpi lihasdüstroofiat, seevastu kopeerimisraami mittekahjustavad<br />
deletsioonid harilikult kergemat, Beckeri tüüpi lihasdüstroofiat. CNV-põhjustatud geenide<br />
ülekattumine võib viia geenide ühinemisele, mis võib samuti mõjutada fenotüübi avaldumist.<br />
Koopiaarvu suurenemine duplikatsioonide tõttu võib tekitada tasakaalutust, kuna<br />
duplitseerunud geenidelt võidakse hakata transkribeerima liigset produkti. Teisel juhul, kui<br />
duplikatsioon toimub ühe geeni sees (intrageenne), võib see muuta produkti struktuuri <strong>ja</strong><br />
seeläbi mõjutada tema funktsiooni (Lupski, 1998b).<br />
Deletsioonid <strong>ja</strong> duplikatsioonid kutsuvad esile geeni produkti suure muutuse sel juhul, kui<br />
muudavad geeni kopeerimisraami (frame shift mutation). Kopeerimisraami muutus tingib<br />
eranditult vale aminohappeahela moodustamist <strong>ja</strong> sageli enneaegset kohtumist<br />
stoppkoodoniga. Aminohappe muutus võib tekitada omakorda ebasobiva valgustruktuuri, kus<br />
19
Change language