Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
aminohappeahelaist koosnev valgukompleks laguneb <strong>ja</strong> tekib raskekujulisem fenotüüp. See<br />
ilmneb tavaliselt siis, kui valmis valk koosneb mitmest subühikust. Sel juhul häirib vigane<br />
komponent lõpp-produkti toimimist. Näiteks, I tüüp kollageen moodustub kolmest alfaahelast,<br />
mis keerduvad üksteise ümber <strong>ja</strong> moodustavad kolmekeermelise ahela. Kui I tüüp<br />
kollageeni moodustumisel mutatsiooni tõttu tekkib vigane alfa-ahel, kujuneb raske pärilik<br />
luustumishäire, osteogenesis imperfecta (Aula et al., 2010).<br />
CNV-de geenide katkestamise efekt võib ilmneda erinevate mehhanismide vahendusel.<br />
Murdpunkt geeni sees võib blokeerida funktsionaalse geeni tööd, aga samuti võib geeni töö<br />
olla häiritud ka siis, kui on toimunud muutused promootori- <strong>ja</strong>/või teiste<br />
regulatoorsejärjestuste piirkondades või kui ümberkorraldused on mõjutanud kromatiini<br />
struktuuri. HapMap’i andmete kasutamisel toimunud lümfoblastide geeni ekspressiooni<br />
uuringute käigus sai selgeks, et rohkem, kui pooled tuntud CNV efektidest on seotud just<br />
geenide lõhkumisega <strong>ja</strong> ümberkorraldustega regulatoorsetes regioonides, <strong>ja</strong> mitte muutmisega<br />
geenidoosides (Stranger et al., 2007).<br />
Geeni 5’ otsas paikneva promootorala mutatsioon võib transkriptsioonifaktori kinnituskoha<br />
hävitada ning selle tagajärjel jääb geeniinformatsiooni kopeerimine mRNA-ks ära.<br />
Progresseeruv müoklooniline epilepsia tuleneb tsüstatiin B (CSTB) geeni mutatsioonist, mille<br />
puhul geeni toimimine lakkab <strong>ja</strong> mRNA-d ei teki. Promootoralaga seonduvad ka geeni<br />
avaldumist pärssivad tegurid (supressorid), mille identifitseerimisjärjestuse mittetoimimine<br />
võib põhjustada geeni kodeerimisprotsessi jätkumist (Aula et al., 2010).<br />
Tõenäoliselt mõjutavad mõned geenid, mille geenidoosi tundlikus on varieeruv, kas otseselt<br />
või kaudselt naabergeenide ekspressiooni. Siit tuleneb, et <strong>koopiaarvu</strong> muutused <strong>nende</strong>s<br />
geenides võivad negatiivselt avalduda <strong>nende</strong> geenide töös. Kui vastavate geenide enhanserid<br />
või repressorid paiknevad ümberkorraldatud piirkondades, siis tekib suur tõenäosus, et CNVde<br />
muutused, eriti deletsiooni puhul, võivad mõjutada va<strong>ja</strong>liku RNA taseme sünteesi <strong>ja</strong> seega<br />
ka valgu transleerimist teatud geenist (Reymond et al., 2007).<br />
Kui <strong>koopiaarvu</strong> variatsioon mõjutab tervet geeni, eriti sellist, millel on oluline bioloogiline<br />
funktsioon, siis loomulikult oodatakse, et see võib mõjutada ka vastuvõtlikkust haigustele.<br />
Funktsionaalne mõju võib sõltuda sellest, kas CNV muudab järjestust või relatiivset asukohta<br />
antud genoomses <strong>DNA</strong> segmendis, mis käitub kas enhanserina või supressorina geeni<br />
ekspressioonil. Kuna CNV-d mõjutavad suurel määral genoomset ebastabiilsust, siis<br />
võimaldavad perekonna uuringud kindlasks teha mitte ainult seda, kui tavapärased CNV-d on<br />
inimeste genoomis, vaid ka seda, kui tihti nad ilmnevad de novo või kuidas muutuvad<br />
põlvkonniti. Perekonna uuringud võivad olla informatiivsed ka CNV tekke kohta (samuti ka<br />
CNV-de tõenäolise patogeensuse määramiseks) (Lee and Scherer, 2010). Näiteks võib,<br />
20
Change language