Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
inversioon vanemate kromosoomis soodustada de novo ümberkorralduste teket järeltuli<strong>ja</strong>tel.<br />
17q21.3 mikrodeletsiooni sündroom on märkimisväärne näide sellest, kuna kõik käesoleval<br />
hetkel teadaolevad haigestumisjuhtumid tulenevad sellest, et vanematel on olemas<br />
spetsiifiline inversioon, mis on eurooplastele üsna iseloomulik. Antud inversioon on 900kb<br />
pikk <strong>ja</strong> ta surub alla rekombinatsiooni H1 <strong>ja</strong> H2 haplotüüpide vahel <strong>ja</strong> sellega kaasneb 500-<br />
650kb deletsioon, mis võib mõjutada vähemalt kuut geeni, millest üks, MAPT geen, kodeerib<br />
mikrotuubulitega-seostunud valku (Shaw-Smith et al., 2006).<br />
Inversioonid mängivad üldse erilist rolli struktuursete ümberkorralduste tekkel. Kuna<br />
inversioonid viivad ainult orientatsiooni muutmisele, mitte aga <strong>koopiaarvu</strong> <strong>variatsioonid</strong>ele, ei<br />
saa neid detekteerida kasutades hübridisatsioonipõhiseid meetodeid. Kõige tihedamini<br />
esinevad peritsentraalsed inversioonid kromosoomidel 1, 2, 3, 5, 9, 10 <strong>ja</strong> 16. Käesoleval a<strong>ja</strong>l<br />
on Toronto andmebaasis kirjeldatud 914 inversiooni. Märkimisväärseks erinevuseks<br />
inversioonide <strong>ja</strong> CNV-de puhul ongi see, et geenid inversioonide sees võivad jääda<br />
mõjutamata, samal a<strong>ja</strong>l kui <strong>koopiaarvu</strong> muutused mõjutavad alati geeni tööd. Tänu oma<br />
tasakaalustatud iseloomule, inversioonid tavaliselt ei oma kliinilist olulisust, väl<strong>ja</strong> arvatud<br />
juhtudel kui murdpunkt lõhub geeni või asub geeni <strong>ja</strong> tema transkriptsiooni regulaatorite<br />
vahel (Feuk, 2010).<br />
Üks paremini kirjeldatud inversiooni-põhjustatud haigustest on hemofiilia A, X-liiteline<br />
haigus, mida põhjustab mutatsioon faktori VIII geenis. Korduv inversioon leiti umbes 43%<br />
patsientidel. Murdpunktide molekulaarne iseloomustus näitab, et inversioon ilmnes intrakromosomaalse<br />
homoloogse rekombinatsiooni tõttu <strong>ja</strong> see tuleneb ainult meeste<br />
sugurakkudest. Selline korduv inversioon võib olla umbes 400kb pikk <strong>ja</strong> on vahendatud kahe<br />
inverteerunud segmentaalse duplikatsiooni vahel, millest üks asub faktor VIII geeni intronis<br />
22.<br />
On olemas ka spetsiifiline inversioonide kategooria, mis otseselt ei põhjusta genoomseid<br />
häireid, vaid suurendab ümberkorralduste tekke riski, mis omakorda võib olla aluseks<br />
haiguste avaldumisele. Selline seos kirjeldati esimesena Williams-Beureni sündroomi puhul,<br />
mis on tavaliselt tingitud 1,5Mb mikrodeletsiooni esinemisest 7q11.23 regioonis. Nagu ka<br />
17q21.3 mikrodeletsiooni sündroomi puhul soodustab, inversioon NAHR-i teket, millega<br />
kaasneb deletsioon. Reymond <strong>ja</strong> tema kolleegid demonstreerisid, et inimese <strong>DNA</strong> deletsioon<br />
kromosoomis 7 mõjutab piirnevate geenide transkriptsiooni taset. Samuti mikrodeletsioonid<br />
kromosoomides 17 <strong>ja</strong> 22, mis vastavad Smith-Magenis <strong>ja</strong> DiGeoge sündroomitele, mõjutasid<br />
teiste geenide ekspressiooni (Reymond et al., 2007).<br />
21
Change language