Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
Inimese DNA koopiaarvu variatsioonid: nende tekkemehhanismid ja ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
1. Koopiaarvu <strong>variatsioonid</strong>: fenomen inimese genoomis<br />
<strong>Inimese</strong> genoom sisaldab arvukalt polümorfisme. Polümorfne muutus võib olla vaid ühe aluse<br />
vahetumine või ka erineva pikkusega <strong>DNA</strong>-lõikude kordumine genoomis. Põhimõtteliselt<br />
tuleneb geneetiline varieeruvus peamiselt ühenukleotiidsete polümorfismide (single<br />
nucleotide polymorphism; SNP) esinemisest, erinevast tandeemstete korduste (mini- <strong>ja</strong><br />
mikrosatelliitide) arvust <strong>ja</strong> transponeeruvate elementide esinemisest või puudumisest<br />
genoomis (Freeman et al., 2006). Koopiaarvu <strong>variatsioonid</strong> (copy number variation; CNV) on<br />
arvatavasti sama olulised nagu SNP-id erinevuste määramisel indiviidide vahel <strong>ja</strong> on<br />
tõenäoliselt suur liikumapanev jõud evolutsioonis. CNV-d defineeritakse kui >1kb pikkused<br />
<strong>DNA</strong> segmendid, mille koopiaarv on võrreldes referentsgenoomiga erinev. Kui tavaliselt<br />
esineb geen kahe koopiana, siis CNV-de puhul on struktuursete ümberkorralduste tõttu <strong>DNA</strong><br />
koopiaarv kas suurenenud või vähenenud ning vastavalt on tegu kas duplikatsiooniga või<br />
deletsiooniga. Lisaks deletsioonidele <strong>ja</strong> duplikatsioonidele võivad ka teised antud <strong>DNA</strong><br />
regiooni kordistumised (triplikatsioonid jne.), insertsioonid <strong>ja</strong> translokatsioonid anda<br />
tulemuseks <strong>koopiaarvu</strong> muutuse. Samuti võivad balansseeritud inversioonid, mis otseselt ei<br />
põhjusta CNV-de teket, kaasa aidata <strong>nende</strong> ilmnemisel. CNV algus- <strong>ja</strong> lõpp-positsioone<br />
nimetatakse murrukohtadeks (breakpoints); kompleksete ümberkorralduste murrukohti võib<br />
olla rohkem kui kaks <strong>ja</strong> samas võib ümberkorralduses esineda mitu erinevat muutust.<br />
<strong>Inimese</strong> genoomi sekveneerimise lõpetamine 2003.aastal andis võimaluse põh<strong>ja</strong>likult uurida<br />
selle genoomseid variatsioone. <strong>Inimese</strong> genoomi nukleotiidse ehituse selgitamise järgmine<br />
etapp oli eri indiviidide genoomi varieeruvuse uurimine <strong>ja</strong> kaardistamisega saadud<br />
informatsiooni täpsem analüüs, nn HapMap projekt 1 . Kasutades HapMap projekti andmeid,<br />
mis sisaldasid aastaks 2007 juba rohkem kui 3,1 miljonit ühenukleotiidset polümorfismi, sai<br />
võimalikuks läbi viia edukaid ülegenoomseid assotsiatsiooni uuringuid. Juba 2004. aastal<br />
avaldati kaks tööd, milles näidati, et <strong>DNA</strong> <strong>koopiaarvu</strong> <strong>variatsioonid</strong> on inimeste<br />
üldpopulatsioonis laialt levinud (Iafrate et al., 2004; Sebat et al., 2004). Inimestel esineb üle<br />
tuhande erineva CNV regiooni ning kokku võivad need hõlmata kuni 600Mb genoomist.<br />
Koopiaarvu <strong>variatsioonid</strong>e <strong>ja</strong>otumine genoomis pole juhuslik, vaid sõltub regiooni<br />
genoomsest kontekstist. Näiteks soodustab ümberkorralduste teket segmentaalsete<br />
duplikatsioonide <strong>ja</strong> teatud lühikeste mitte-B-<strong>DNA</strong> struktuure moodustavate järjestusmotiivide<br />
esinemine. Umbes 1/3 CNV-dest esinevad peritsentromeersetes <strong>ja</strong> subtelomeersetes alades,<br />
ülejäänud lokaliseeruvad nn hotspot-idesse (Conrad et al., 2009).<br />
5
Change language