Waleo 3 : Déclarations d'intention (PDF) - Recherche et Technologie

Waleo 3 Déclarations d’intention
Acronyme : BIOSTRESS
Titre : Profil de biomarqueurs du stress oxydant chez des patients hémodialysés : biocompatibilité de la dialyse et marqueurs
de pronostic
Durée : 48 mois
Promoteur : Bernard Knoops, Université Catholique de Louvain
Coord. scient. : Bernard Knoops (010/473760)
Partenaire n˚1 : Prof. Pedro BUC CALDERON
Unité de Pharmacocinétique, Métabolisme, Nutrition et Toxicologie, Département des sciences pharmaceutiques,
Université Catholique de Louvain, Bruxelles.
Partenaire n˚2 : Prof. Jacques PIETTE
Unité de Virologie et Immunologie, GIGA-Research, Université de Liège, Liège.
Partenaire n˚3 : Prof. Martine RAES
Unité de Recherche en Biologie Cellulaire, Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix, Namur.
Partenaire n˚4 : Dr. Karim ZOUAOUI BOUDJELTIA
Laboratoire de Médecine Expérimentale, Université Libre de Bruxelles, Unité 222, ISPPC, CHU de Charleroi,
Hôpital A. Vésale, Montigny-Le-Tilleul.
Parrain n˚1 : BAXTER
Dr. Patricia MEIJERS
Exploratory group
7, rue du Progrès
1400 Nivelles
Parrain n˚2 : PROBIOX
Dr. Donat DE GROOTE
Campus Universitaire du Sart-Tilman
Avenue de l’hôpital
Tout GIGA, bâtiment B34 3ème étage
4000 Liège
Résumé
Le maintien des patients en hémodialyse dans les pays industrialisés entraîne
un taux très élevé de mortalité proche de 25 % par an. Presque la
moitié des décès est causée par l’athérosclérose et des complications cardiovasculaires
associées. Le stress oxydant induit durant l’hémodialyse est
apparu durant ces dernières années comme un acteur clé dans le développement
de pathologies cardiovasculaires chez ces patients. Le stress oxydant
observé durant l’hémodialyse résulte d’une urémie anormalement élevée
causée par le dysfonctionnement rénal. Il résulte également de la procédure
d’hémodialyse elle-même. Ce stress oxydant constitue un lien entre
l’activation des leucocytes et la toxicité cellulaire ou tissulaire induite lors
de l’hémodialyse. En effet, les cytokines produites durant la dialyse sont
des activateurs de la NADPH oxydase. L’activation de la NADPH oxydase
catalyse la réduction du dioxygène O2 en anion superoxyde O2.- qui a son
tour est rapidement dismuté pour former le peroxyde d’hydrogène (H2O2).
Ensuite, sous l’action de la myéloperoxydase, une enzyme présente dans
les granules azurophiles des leucocytes, le H2O2 en présence de chlorure
forme de l’acide hypochloreux. Celui-ci peut générer des formes réactives
de l’oxygène et des formes chlorinantes capables d’endommager les biomolécules.
Le stress oxydant joue un rôle double. En effet, les espèces réactives de
l’oxygène (ROS) peuvent jouer le rôle d’effecteur en endommageant des
biomolécules mais les ROS peuvent aussi jouer un rôle de modulateur en
régulant les défenses antioxydantes. L’expression d’un grand nombre de
gènes codant pour des protéines impliquées dans ces réponses cellulaires
telles que des molécules d’adhésion cellulaire, des récepteurs des cyto-
kines, la NO synthase inductible, les lipoxygénases, les cyclooxygénases
et des facteurs de croissance sont sous le contrôle de facteurs de transcription
sensibles au stress oxydant comme NF-kB et AP-1. L’exposition
des cellules et des tissus à des ROS induit également l’expression d’enzymes
antioxydantes et de détoxification. Cet arsenal de défenses cellulaires
est notamment sous le contrôle du facteur de transcription Nrf2 sensible
à l’état rédox de la cellule. Nrf2 contrôle l’expression de gènes comme
des gènes codant la NADP(H) quinone oxydoréductase-1, des superoxyde
dismutases, des glutathion S-transférases, des peroxyrédoxines, la hème
oxygénase-1 et la g-glutamyl cystéine ligase.
L’objectif de ce projet est d’évaluer les effets de l’hémodialyse à long terme
(durant une année) sur la réponse antioxydante des leucocytes chez ces patients.
D’une part, cette réponse sera évaluée en examinant la régulation de
l’expression de gènes sous le contrôle de NF-kB, AP-1 et Nrf2. D’autre
part, des modifications post-traductionnelles qui sont des marqueurs du
stress oxydant comme la suroxydation des cystéines, la nitrosylation et la
glutathionylation seront examinées. Le niveau d’expression de gènes induits
par le stress oxydant ainsi que les modifications post-traductionnelles
causées par des processus oxydants seront utilisés pour évaluer l’équilibre
des réponses antioxydantes et seront corrélées aux pronostics cliniques des
patients. L’objectif sera à la fois de fournir de nouveaux outils de diagnostic
(trousse pour le "profiling" des patients à risque) et de permettre
d’améliorer le traitement des patients hémodialysés pour mieux prévenir
les complications post-dialyse.
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